PC14586通过恢复TP53-Y220C突变型AML中p53野生构象揭示联合靶向治疗新策略

【编辑推荐】针对TP53-Y220C突变导致急性髓系白血病（AML）预后差的难题，研究者发现小分子PC14586可恢复p53野生型（p53-WT）构象并激活转录靶点，但单独使用凋亡效应有限。通过揭示MDM2/XPO1抑制及BCL-2/BAX通路干预的协同机制，提出venetoclax联合治疗策略，为TP53突变白血病提供临床转化路径（NCT06616636）。

　　

在癌症治疗领域，TP53基因突变被称为"基因组的守护者失职"，其中Y220C位点突变在急性髓系白血病（AML）中形成特殊结构口袋，导致p53蛋白功能丧失且化疗反应差。尽管靶向修复突变p53的小分子PC14586（rezatapopt）能恢复其野生型构象（p53-WT），但为何临床前研究中凋亡效果不尽如人意？这一谜题成为突破TP53突变白血病治疗瓶颈的关键。

研究人员通过系统研究发现，PC14586虽能重构p53-Y220C的天然构象并激活PUMA等靶基因转录，但AML细胞中MDM2（一种p53负调控因子）的反馈性上调与核输出蛋白XPO1共同限制了p53的转录活性。更令人意外的是，与天然p53-WT不同，PC14586激活的构象型p53无法结合抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-x_L和MCL-1的BH3结构域——这一发现解释了为何单纯恢复p53构象不足以诱发强效凋亡。研究团队创新性采用BCL-2抑制剂venetoclax阻断BCL-2/BAX相互作用，在体外实验中使AML细胞及干细胞凋亡率提升3-5倍，小鼠模型生存期显著延长，为临床联合用药提供了理论依据。

关键技术包括：1）TP53-Y220C AML患者原代细胞培养模型；2）蛋白质构象分析（圆二色谱等）；3）染色质免疫共沉淀（ChIP）检测p53-DNA结合；4）MDM2/XPO1双靶点药理学抑制实验；5）人源化AML小鼠异种移植模型。

主要结果：

1. PC14586重构p53-WT构象但凋亡有限：结构生物学证实PC14586填补Y220C突变形成的口袋，恢复p53正确折叠，转录激活效率达天然p53-WT的80%，但细胞凋亡率<15%。
2. MDM2/XPO1形成转录屏障：PC14586激活的p53-WT诱导MDM2表达增强5倍，XPO1将其核输出，联合抑制剂可使p53靶基因表达完全恢复。
3. BCL-2结合缺陷是关键限制：分子对接显示天然p53-WT的DNA结合域能插入BCL-2的BH3口袋（KD=8μM），而PC14586-p53复合体无此特性。
4. venetoclax协同治疗突破耐药：联合用药使原代AML细胞凋亡率达78%，干细胞集落形成抑制90%，小鼠中位生存期从23天延长至41天。

该研究首次阐明构象修复型p53在转录依赖/非依赖途径的双重功能缺陷，提出"构象修复+凋亡通路解锁"的联合治疗范式。目前PC14586的II期临床试验（NCT06616636）正在推进，该成果为TP53突变白血病提供了可转化的精准医疗方案，同时为其他p53突变型癌症的靶向联合策略树立了新标杆。