综述：解密多发性骨髓瘤中组蛋白乙酰化与染色质重塑的动态关系：超越组蛋白尾部的探索

（编辑推荐）本综述系统阐释了多发性骨髓瘤（MM）中表观遗传调控的核心机制，聚焦组蛋白乙酰化（HAT/HDAC）与染色质重塑复合物的协同作用，揭示其对DNA损伤修复、转录可塑性和治疗耐药性的影响，并评述靶向HDAC、CBP/p300及溴结构域蛋白（BET）抑制剂的临床转化前景。

　　

表观遗传失调驱动多发性骨髓瘤进展
多发性骨髓瘤（MM）的异质性不能仅用细胞遗传学异常解释。高通量测序揭示，组蛋白修饰（如H3K27ac）和染色质重塑复合物（如SWI/SNF）的异常通过表观遗传重编程促进肿瘤细胞适应性进化。乙酰化修饰在组蛋白N端赖氨酸（如H4K16ac）的动态平衡直接影响染色质开放状态，进而调控癌基因（如MYC）的异常表达。

组蛋白乙酰化与染色质重塑的协同网络
研究发现，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的过表达导致抑癌基因启动子区（如p53）的染色质压缩，而乙酰转移酶（如CBP/p300）的突变则破坏增强子-启动子环路。BET家族蛋白（BRD2/4）通过识别乙酰化标记招募转录机器，形成正反馈循环。这种互作网络通过改变DNA损伤应答（DDR）通路活性，赋予肿瘤细胞对蛋白酶体抑制剂的交叉耐药性。

靶向治疗策略与挑战
临床前模型证实：

• HDAC抑制剂（如帕比司他）可恢复H3K9ac水平并激活内源性逆转录病毒表达
• BET抑制剂（JQ1）能阻断BRD4与超级增强子的结合，但易诱发补偿性表观遗传适应
• 新型双功能分子（如CBP/p300-BET联用）显示出协同杀伤效果

当前局限性包括组织特异性毒性、表观药物耐药克隆的快速进化，以及缺乏精准的生物标志物体系。未来需结合单细胞多组学技术解析肿瘤微环境中的表观遗传异质性。