基于模型模拟的氟达拉滨年龄调整给药方案优化：提升CAR T细胞治疗临床结局的新策略

针对儿童患者氟达拉滨(FLU)清除率随年龄变化导致的暴露量差异问题，研究人员通过PK/PD建模与临床试验模拟，提出年龄调整剂量和TDM策略，使72%-94%患者达到目标AUC范围(13.8-25 mg·hr/L)，显著提升24个月总生存率(OS)67%，降低12个月复发率(CIR)72%，为CAR T细胞治疗淋巴清除方案优化提供循证依据。

　　

在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的CAR T细胞治疗中，淋巴清除环节使用的氟达拉滨(Fludarabine, FLU)暴露量与疗效密切相关。然而临床面临严峻挑战：儿童患者年龄越小，FLU清除率越高，固定剂量下仅22%-61%患者能达到理想暴露范围(13.8-25 mg·hr/L AUC)，导致复发风险升高。这一困境促使研究者探索精准给药策略。

来自《Blood Advances》的研究团队通过创新性的模型模拟方法，系统评估了四种给药方案：传统固定剂量(75/120 mg/m²)、年龄调整剂量和治疗药物监测(TDM)指导剂量。研究整合了已发表的儿童FLU药代动力学(PK)数据，建立暴露量-疗效关系模型，发现年龄是影响FLU清除的关键因素——2岁患儿清除率比15岁青少年高2.3倍。

关键技术包括：1) 基于群体药代动力学(PopPK)建模量化年龄对FLU清除率的影响；2) 采用蒙特卡洛模拟生成虚拟患者队列；3) 通过临床结局模型关联AUC与OS/CIR指标；4) 运用临床试验模拟比较不同给药策略的达标率。

研究结果显示：

1. 暴露量达标率差异：年龄调整剂量使72%患者达到目标AUC，较固定剂量(最高61%)提升显著；TDM方案更将达标率推至94%。
2. 临床结局改善：模拟24个月OS时，年龄调整/TDM组较固定剂量组增加67%生存患者；12个月CIR降低72%。
3. 年龄分层效应：2-5岁患儿在年龄调整方案中AUC中位数提升至18.9 mg·hr/L，接近青少年水平(20.1 mg·hr/L)。

结论部分强调，这是首个通过建模与模拟技术系统验证FLU年龄调整剂量优势的研究。该策略突破传统"一刀切"给药局限，尤其适用于清除率快速变化的2-8岁患儿群体。研究提出的13.8-25 mg·hr/L AUC目标范围，为后续临床试验设计提供量化依据。更重要的是，该方案无需复杂检测设备，仅需根据年龄调整剂量即可实现72%达标率，具有显著临床可及性。研究者建议将年龄调整方案纳入CAR T细胞治疗淋巴清除指南，并开展前瞻性验证研究。