血小板ACC1缺失通过重塑磷脂组学抑制血小板活化及血栓形成的机制研究

本研究针对血栓性疾病治疗靶点匮乏的现状，揭示了乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）通过调控血小板磷脂代谢影响血栓形成的新机制。研究人员采用GPIbα-Cre+/-×ACC1flx/flx条件性基因敲除小鼠模型，发现ACC1缺失可降低含花生四烯酸的磷脂酰乙醇胺缩醛磷脂水平，抑制血栓素A2（TXA2）合成和血小板活化，同时增强线粒体储备呼吸能力但不影响止血功能，为抗血栓治疗提供了新靶点。

　　

血栓性疾病是全球致死致残的主要病因，现有抗血小板药物存在出血风险高、个体差异大等局限。血小板活化依赖复杂的脂质代谢调控网络，其中乙酰辅酶A羧化酶1（Acetyl-CoA carboxylase 1, ACC1）作为脂肪酸合成的限速酶，其在血小板中的功能尚未阐明。这项发表在《Blood Advances》的研究首次系统揭示了ACC1通过调控血小板磷脂代谢影响血栓形成的分子机制。

研究采用GPIbα-Cre^+/-介导的血小板特异性ACC1敲除小鼠（pKO），结合野生型（GPIbα-Cre^+/-）和floxed对照（ACC1^flx/flx），通过脂质组学分析、血小板功能检测和血栓模型等关键技术，揭示了ACC1的调控网络。

ACC1缺失重塑血小板磷脂组学
脂质组学分析显示pKO小鼠血小板中含花生四烯酸（AA）的磷脂酰乙醇胺缩醛磷脂（Plasmalogen-PE）显著减少，导致血栓素A₂（TXA₂）合成受限。

血小板活化功能受损
流式细胞术检测发现pKO血小板对胶原（1 μg/mL）和凝血酶（0.05 U/mL）刺激的αIIbβ3活化和P-选择素暴露降低，致密颗粒分泌减少约40%。

能量代谢重编程
Seahorse分析显示pKO血小板糖酵解能力下降25%，但线粒体储备呼吸能力（RRC）提升1.8倍，这种代谢转换与磷脂酰丝氨酸（PS）暴露减少相关。

血栓形成抑制但不影响止血
FeCl₃诱导的颈动脉血栓模型中，pKO小鼠血栓形成时间延长2.3倍，而尾静脉出血时间无显著差异。

该研究首次阐明ACC1通过调控AA-PE代谢影响TXA₂合成和血小板活化的分子通路，其诱导的代谢重编程（糖酵解抑制/RRC增强）可选择性抑制血栓形成而不干扰止血功能。这些发现为开发靶向ACC1的抗血栓策略提供了理论依据，尤其对需要平衡抗栓疗效与出血风险的临床场景具有重要转化价值。