可变剪接：慢性肾脏病的新型致病机制与治疗靶点

本文聚焦慢性肾脏病（CKD）发病机制不明、治疗手段有限的临床难题，系统综述了可变剪接（AS）在CKD中的调控机制与病理作用。研究揭示AS异常通过驱动肾小管上皮细胞损伤、代谢重编程和纤维化进程促进CKD进展，提出靶向AS的干预策略或为突破现有治疗瓶颈提供新方向。该成果为阐明CKD分子机制和开发精准疗法提供了重要理论依据。

　　

慢性肾脏病（CKD）影响着全球10%以上人口，却因发病机制复杂、缺乏有效治疗手段，成为公共卫生领域的重大挑战。当前临床主要依赖控制血压和血糖的保守疗法，但无法逆转疾病进程。肾小管上皮细胞（RTECs）作为肾脏实质细胞，其损伤修复失衡被认为是CKD进展的核心环节。近年来单细胞测序技术的突破性应用，揭示了这一过程中存在大量异常的可变剪接（Alternative Splicing, AS）事件——这种能让单个基因产生多种蛋白质变体的神奇机制，究竟如何在CKD中"兴风作浪"？来自南通大学等机构的研究团队在《Cellular Signalling》发表的综述给出了系统解答。

研究人员整合单细胞转录组数据、遗传学分析和动物模型研究，重点采用生物信息学方法解析AS事件与CKD的关联性。通过建立遗传性肾病患者的突变基因库，结合体外细胞模型验证关键剪接变体的功能影响。

细胞与分子机制
研究发现RTECs在CKD中呈现显著的代谢重编程特征，从脂肪酸氧化（FAO）向糖酵解转变。这种转变与AS调控的线粒体功能基因异常密切相关，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）的可变剪接体可导致能量代谢紊乱。

肾小管上皮异质性
单细胞测序揭示近端小管（PT）细胞在纤维化过程中出现亚群特异性AS模式。在叶酸肾病模型中，促纤维化剪接变体VEGF-A₁₆₅b的表达上调与肾间质纤维化程度呈正相关。

分子决定因素
关键调控因子如SRSF1（丝氨酸/精氨酸富集剪接因子1）通过改变TGF-β1信号通路相关基因的剪接，促进上皮-间质转化（EMT）。在糖尿病肾病模型中，SRSF1过表达可诱导胶原蛋白III型α1链（COL3A1）产生促纤维化剪接变体。

AS的生理意义
超过95%的人类基因存在AS现象，在肾脏中产生如Klotho蛋白的膜结合型与分泌型变体。研究发现CKD患者血清中分泌型Klotho水平显著降低，其剪接异常与肾功能恶化直接相关。

遗传性肾病剪接异常
15%的遗传性肾病源于剪接位点突变。在常染色体显性多囊肾（ADPKD）中，PKD1基因第15号外显子跳跃突变导致截短型多囊蛋白-1，诱发肾小管囊性扩张。Alport综合征则因COL4A5基因剪接缺陷破坏肾小球基底膜结构。

这项研究首次系统阐述了AS在CKD中的多维度致病机制：既可作为驱动因素全局调控疾病进程，又能作为效应分子产生病理特异性剪接变体。尤其值得注意的是，约61.5%的CKD相关基因存在AS异常，这为开发反义寡核苷酸（ASO）等靶向治疗提供了丰富靶点。然而，当前研究仍存在AS动态变化监测不足、动物模型验证有限等缺陷。未来需要建立时空特异性剪接图谱，并探索CRISPR-Cas9介导的剪接编辑技术在CKD治疗中的应用潜力。该成果不仅深化了对CKD发病机制的理解，更开辟了"精准剪接干预"这一全新的治疗范式。