GLDC通过PTBP1/P2RY6通路抑制巨噬细胞募集与活化减轻肝脏缺血再灌注损伤的机制研究

肝脏缺血再灌注损伤（LIRI）是肝移植和手术中的重大临床挑战，其核心机制涉及巨噬细胞介导的过度炎症反应。昆明医科大学第一附属医院团队通过体内外实验揭示，糖氨酸脱羧酶（GLDC）通过自噬途径降解PTBP1蛋白，进而抑制P2RY6介导的巨噬细胞M1型极化，显著降低AST/ALT水平和促炎因子释放。该研究为靶向GLDC-PTBP1/P2RY6轴治疗LIRI提供了新策略。

　　

肝脏作为人体最大的代谢器官，其缺血再灌注损伤（LIRI）是肝移植和肝切除手术中无法回避的"阿喀琉斯之踵"。当血流暂时中断后重新恢复时，看似救命的氧气反而会通过复杂的级联反应引发更严重的二次伤害——大量促炎性巨噬细胞像失控的卫兵般涌入肝脏，释放的炎症因子风暴导致肝功能急剧恶化。尽管科学家们早已发现巨噬细胞在LIRI中扮演关键角色，但如何精准调控这群"双面特工"的活性始终是未解难题。

昆明医科大学第一附属医院的研究团队将目光投向了一个意想不到的代谢酶——糖氨酸脱羧酶（GLDC）。这个原本负责甘氨酸代谢的线粒体蛋白，在LIRI患者的肝脏中表达显著降低，且与巨噬细胞浸润呈负相关。通过构建大鼠LIRI模型和细胞实验，研究人员发现GLDC就像精明的"交通调度员"，能通过自噬途径降解RNA结合蛋白PTBP1，进而阻断嘌呤受体P2RY6介导的巨噬细胞招募和活化通路。当研究人员用慢病毒人为提高GLDC表达时，肝脏病理损伤明显减轻，血清AST和ALT水平下降近50%，促炎因子IL-6、TNF-α的释放也大幅抑制。

研究团队运用了多项关键技术：建立SD大鼠LIRI模型（缺血60分钟/再灌注6小时）、慢病毒介导的GLDC基因过表达与沉默、蛋白质印迹检测PTBP1/P2RY6表达变化、免疫组化定位巨噬细胞标志物F4/80、ELISA定量炎症因子等。临床样本分析显示，LIRI患者肝脏中P2RY6蛋白表达与巨噬细胞浸润程度呈正相关。

【P2RY6蛋白在LIRI中上调并与巨噬细胞浸润相关】
通过HE染色观察到LIRI组肝索排列紊乱伴大面积坏死，免疫组化显示F4/80⁺巨噬细胞显著增加。Western blot揭示P2RY6蛋白在损伤肝脏中表达升高2.3倍，且与血清AST/ALT水平变化趋势一致。

【讨论】
该研究首次阐明GLDC-PTBP1/P2RY6轴调控巨噬细胞极化的分子机制。PTBP1作为RNA结合蛋白，既能通过NF-κB通路促进炎症，又能重编程巨噬细胞糖酵解代谢；而P2RY6作为尿苷二磷酸受体，可协同CYSLTR2激活炎症小体。GLDC通过自噬"降解"PTBP1这个关键节点，实现对两条促炎途径的双重抑制。

【结论】
这项发表于《Cellular Signalling》的研究不仅揭示了代谢酶GLDC在免疫调控中的新功能，更提供了治疗LIRI的潜在靶点。未来或可通过纳米载体靶向递送GLDC基因，或开发P2RY6特异性拮抗剂，为肝移植患者筑起一道对抗缺血再灌注损伤的"分子防火墙"。