牙龈卟啉单胞菌通过YAP/TAZ-miR-21-5p轴激活自噬促进食管鳞癌恶化的机制研究

本研究揭示了牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）通过诱导自噬激活YAP/TAZ-miR-21-5p-ERK信号轴，促进食管鳞癌（ESCC）增殖、迁移和侵袭的分子机制。研究人员通过体外和体内实验证实，P. gingivalis感染导致Hippo通路效应因子YAP/TAZ去磷酸化并核转位，进而以TEAD依赖性方式上调miR-21-5p/RASA1/ERK通路，最终增强自噬介导的促癌作用。该发现为ESCC的微生物-肿瘤互作机制提供了新靶点，并为靶向自噬的精准治疗策略奠定理论基础。

　　

在人体这个复杂的生态系统中，口腔微生物与癌症的"共谋"关系正逐渐被揭开。牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis, P. gingivalis）作为牙周炎的关键病原体，近年被发现与多种癌症风险升高相关。尤其值得注意的是，这种厌氧菌在食管鳞状细胞癌（ESCC）中显示出惊人的"促癌天赋"——它能巧妙劫持细胞自噬（autophagy）这一"双面刃"机制。自噬本是细胞应对环境压力的保护机制，但在癌症中却可能沦为肿瘤细胞的"帮凶"。尽管前期研究已发现P. gingivalis能在ESCC中诱导微管相关蛋白轻链3（LC3）的转化，但微生物如何通过自噬通路精确调控肿瘤进展的分子密码，仍是悬而未决的科学谜题。

河南科技大学第一附属医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的这项研究，首次绘制出P. gingivalis操纵ESCC恶性演进的完整路线图。研究人员采用92对ESCC临床样本构建组织芯片，结合KYSE70/KYSE140细胞系和小鼠移植瘤模型，通过EdU标记、Transwell实验、免疫荧光染色、Western blot和双荧光素酶报告基因等技术，系统解析了微生物-自噬-肿瘤的三方对话机制。

研究结果

P. gingivalis增强ESCC恶性表型
与对照菌株Streptococcus gordonii相比，P. gingivalis感染显著提升ESCC细胞的增殖速率（EdU阳性率增加2.1倍）、迁移（划痕愈合率提高68%）和侵袭能力（Matrigel穿透细胞数增加3.4倍）。小鼠实验中，感染组肿瘤体积和肺转移结节数分别是对照组的2.3倍和4.1倍。

自噬是促癌效应的关键媒介
透射电镜观察到P. gingivalis感染组自噬体数量激增，LC3-II/LC3-I比值上升4.7倍。当用自噬抑制剂氯喹（CQ）处理时，细菌诱导的促癌效应被显著逆转，证实自噬是P. gingivalis发挥作用的"必经之路"。

YAP/TAZ-miR-21-5p轴的核心作用
机制研究发现，P. gingivalis通过诱导Hippo通路效应因子YAP/TAZ去磷酸化，促进其核转位。染色质免疫共沉淀（ChIP）证实YAP/TAZ以转录增强因子（TEAD）依赖性方式结合miR-21-5p启动子，使其表达量升高5.8倍。双荧光报告实验显示miR-21-5p直接靶向抑癌基因RASA1，进而激活细胞外信号调节激酶（ERK）通路。

临床相关性验证
组织芯片分析显示，P. gingivalis阳性患者的miR-21-5p、YAP/TAZ和LC3表达水平分别比阴性组高3.2、2.9和3.7倍，且这些标志物高表达与患者总生存期缩短显著相关（风险比HR=2.34）。

结论与意义
该研究首次阐明P. gingivalis通过"YAP/TAZ→miR-21-5p→RASA1→ERK"信号轴重编程自噬通路，为ESCC创造有利微环境的分子机制。这不仅解释了口腔微生物影响远端器官肿瘤的"远隔效应"，更提出了三重靶向策略：清除P. gingivalis（抗菌治疗）、阻断YAP/TAZ核转位（Hippo通路抑制剂）或抑制自噬（如羟氯喹），为ESCC的精准治疗开辟了新途径。研究还提示miR-21-5p和LC3可作为P. gingivalis相关ESCC亚型的预后标志物，为"微生物-肿瘤"互作研究提供了范式转移。