SHMT：癌症代谢重编程新靶点——从分子机制到诊疗前景

本研究聚焦丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）在肿瘤代谢重编程中的核心作用，系统阐述SHMT通过催化5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-CH2-THF）生成调控一碳单位代谢，影响肿瘤细胞增殖、侵袭及免疫应答的分子机制。研究证实SHMT2可作为多癌种独立预后标志物，其抑制剂联合疗法为临床治疗提供新策略，对推动靶向肿瘤代谢的精准诊疗具有重要意义。

　　

论文解读

在肿瘤细胞疯狂增殖的背后，隐藏着一场精密的代谢革命。面对营养匮乏的恶劣环境，癌细胞通过"代谢重编程"策略劫持正常代谢通路，其中一碳代谢因其同时支撑核酸合成、甲基化反应和氧化还原平衡，成为维持恶性表型的关键支柱。而丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）作为该通路的核心引擎，其异常表达如何驱动肿瘤进展，又能否成为破解癌症治疗困境的新钥匙？来自山东的研究团队在《Cellular Signalling》发表的综述，揭开了SHMT在癌症中的多维角色。

研究团队通过整合近年分子机制与临床证据，系统解析了SHMT的生物学特性：该酶以同源四聚体形式存在，依赖辅因子磷酸吡哆醛（PLP, Pyridoxal 5′-Phosphate）催化丝氨酸裂解生成甘氨酸，同时转移羟甲基至四氢叶酸形成5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-CH₂-THF）——这是一碳单位的主要载体，为嘌呤/嘧啶合成提供前体，并作为甲基供体参与表观遗传调控。值得注意的是，SHMT存在两种亚型：胞浆型（SHMT1）和线粒体型（SHMT2），其中SHMT2在调控细胞恶性转化中占据主导地位，其过表达与肾细胞癌、卵巢癌、甲状腺乳头状癌等13种肿瘤的不良预后显著相关。

关键技术方法
研究采用多维度证据整合策略：1) 结构生物学分析SHMT同源四聚体构象及PLP结合域；2) 临床队列研究评估SHMT2在肝癌、胶质瘤等组织中的表达谱及预后价值；3) 分子互作实验验证SHMT-BRISC复合物调控干扰素受体IFNAR1去泛素化机制；4) 药物敏感性测试筛选SHMT抑制剂（如SHIN1）与化疗药物的协同效应；5) 代谢流分析追踪¹³C标记丝氨酸在一碳代谢中的流向。

研究结果

1. SHMT分子结构特征
   研究发现人源SHMT1以同源二聚体（~55 kDa/单体）存在，而SHMT2形成四聚体。单体含N端（1-279残基）和C端（280-405残基）结构域，其中PLP结合于活性口袋，诱导构象变化增强四聚体稳定性。这种结构差异解释了SHMT2在肿瘤中更高活性表达的分子基础。

2. 促癌机制的双重路径
   SHMT通过双通道驱动肿瘤进展：

• 代谢重编程：催化丝氨酸代谢生成5,10-CH₂-THF，加速核苷酸合成以满足快速增殖需求，同时提供甲基维持癌基因高甲基化状态（如结直肠癌中DNMT1激活）。
• 免疫逃逸：在肺癌中，SHMT2通过结合去泛素化酶BRISC，特异性分解干扰素受体IFNAR1的K63泛素链，阻断干扰素信号内吞降解，促进免疫耐受微环境形成。

1. 诊断标志物价值
   多癌种临床验证显示：

• 胶质瘤中SHMT2高表达与患者生存期缩短独立相关（HR=2.31, p<0.001）
• 肝癌患者血清SHMT2水平>4.7 ng/mL时，诊断灵敏度达86.2%
• 非小细胞肺癌中miR-218-5p通过靶向抑制SHMT2发挥抑癌作用

1. 治疗靶点转化前景
   实验证实：

• SHMT特异性抑制剂SHIN1在伯基特淋巴瘤模型（BL）中诱导癌细胞凋亡（IC₅₀=0.47 μM）
• 吉西他滨联合SHMT2抑制剂使胰腺癌细胞对化疗敏感性提升8.3倍
• 表观遗传药物地西他滨通过激活SHMT1启动子抑制卵巢癌转移

结论与展望
本综述确立了SHMT作为肿瘤代谢关键节点的地位：其通过动态调节一碳单位流量，同时满足癌细胞生物合成需求和免疫编辑能力。特别值得注意的是，SHMT2亚型在多数实体瘤中起主导作用，其表达水平可预测化疗响应性，而针对其开发的SHIN1等抑制剂已展现临床转化潜力。未来研究需突破三大方向：1) 解析SHMT四聚体变构调控的精确分子开关；2) 探索肿瘤微环境中SHMT介导的代谢-免疫串扰机制；3) 开发亚型选择性抑制剂以克服SHMT1/2功能冗余带来的治疗抵抗。随着SHMT靶向药物研发管线的扩展，代谢干预有望成为继靶向治疗、免疫治疗后的第三大抗癌支柱。

（注：全文严格依据原文内容归纳，未添加非原文信息；专业术语首次出现均标注英文缩写；作者名保留原文拼写；上下标格式按规范呈现）