HOXB6和HOXB8调控胰腺癌免疫-肿瘤细胞互作机制及其治疗潜力

本研究揭示了HOXB6和HOXB8在胰腺导管腺癌(PDAC)中的关键作用：通过转录组分析和功能实验，研究人员发现这两个同源盒蛋白不仅调控肿瘤细胞增殖、凋亡和衰老，还通过影响巨噬细胞极化介导免疫逃逸。该研究为PDAC的免疫治疗提供了新靶点，尤其阐明了HOXB8促进肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)表型转换的分子机制，对改善当前PDAC治疗耐药性具有重要临床意义。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其中胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的类型，五年生存率不足10%。这种恶性疾病的治疗面临两大困境：一是肿瘤微环境中致密的间质形成物理屏障，二是肿瘤细胞通过免疫逃逸机制躲避攻击。更棘手的是，传统化疗药物吉西他滨(gemcitabine)极易产生耐药性。近年来科学家发现，胚胎发育过程中活跃的基因在PDAC中异常激活，可能是导致这些治疗难题的关键因素。

来自瑞典隆德大学等机构的研究团队Ludivine Bertonnier-Brouty等人在《Molecular Biomedicine》发表重要成果，通过系统研究同源盒蛋白HOXB6和HOXB8在PDAC中的作用机制，揭示了这两个转录因子通过双重调控肿瘤细胞内在特性和免疫微环境促进PDAC发展的新机制。研究发现不仅为理解PDAC的恶性生物学行为提供了新视角，更提出了同时靶向肿瘤细胞和免疫微环境的联合治疗新策略。

研究人员采用多组学联用技术开展研究：通过人类胚胎与PDAC组织的转录组比较分析筛选关键靶点；利用肿瘤组织微阵列(TMA)分析临床样本中HOX蛋白表达与预后的相关性；采用RNA干扰结合RNA-seq技术解析下游通路；建立体外共培养系统研究肿瘤细胞与巨噬细胞的互作机制；通过药物敏感性实验评估靶向治疗潜力。研究使用的临床样本来自154例PDAC患者队列。

HOXB6和HOXB8在发育和胰腺癌中的表达
通过比较人类胚胎胰腺与PDAC组织的转录组数据，研究发现HOX基因家族在两者中存在显著重叠表达模式。单细胞RNA测序显示，HOXB6在胚胎期主要表达于间充质细胞，而在PDAC中则富集于恶性导管细胞(23%的导管细胞类型2)。组织微阵列分析证实88.3%的PDAC样本表达HOXB6蛋白，其表达水平与患者生存显著相关。

HOXB6和HOXB8表达缺失对PDAC细胞的影响
基因敲低实验显示，HOXB6缺失主要抑制细胞增殖(EdU⁺细胞减少48%)，而HOXB8缺失更显著诱导凋亡(caspase活性增加100%)。双敲除导致细胞衰老标志物β-半乳糖苷酶活性升高159%，并使吉西他滨IC₅₀值显著降低，提示HOX基因参与治疗抵抗。

HOX基因调控细胞周期、增殖和衰老通路
RNA-seq分析发现HOXB6直接激活细胞周期基因，而HOXB6/HOXB8共同抑制免疫相关通路。ChIP-seq数据显示两者形成调控网络，相互激活表达并共同靶向2929个基因，其中49个被直接激活(包括BMI1等干细胞因子)，77个被抑制(如TRAIL受体基因)。

HOXB6和HOXB8调控免疫应答
TIMER算法分析显示HOXB8表达与髓系抑制细胞(MDSC)浸润正相关。共培养实验证实HOXB8缺失使M0巨噬细胞无法分化为TAMs，并增强M1型标志物表达。这种免疫调控功能在肺腺癌细胞系Calu-3中同样存在，表明机制具有跨癌种保守性。

这项研究首次系统阐明了HOXB6/HOXB8在PDAC中的双重调控机制：一方面通过激活干细胞特性和抑制衰老维持肿瘤细胞恶性表型，另一方面通过重塑免疫微环境促进免疫逃逸。特别重要的是，发现HOXB8是巨噬细胞极化的关键调控因子，这为开发靶向TAMs的联合免疫治疗提供了理论依据。研究还提示监测HOX基因表达可能成为预测PDAC治疗响应的生物标志物。鉴于HOX基因在多种癌症中的广泛作用，这些发现对理解肿瘤-免疫系统互作具有更普遍的生物学意义。