支架蛋白DLG4通过RNF63介导的STAT3泛素化降解抑制非小细胞肺癌进展

上海交通大学医学院附属医院团队发现支架蛋白DLG4在非小细胞肺癌(NSCLC)中显著下调，通过招募E3泛素连接酶RNF63促进STAT3的K48多聚泛素化降解，从而抑制肿瘤增殖和转移。该研究揭示了DLG4-RNF63-STAT3轴的全新调控机制，为STAT3高活性NSCLC患者提供了潜在治疗靶点。

　　

肺癌长期占据全球癌症死亡率首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比超过85%。尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，但STAT3信号通路的异常激活仍是导致治疗耐药和预后不良的关键因素。STAT3作为转录因子，其稳定性调控机制尚未完全阐明。与此同时，膜相关鸟苷酸激酶家族(MAGUK)成员DLG蛋白在肿瘤中的作用存在争议，尤其在NSCLC中缺乏系统研究。

上海交通大学医学院附属多家医院联合团队在《Cell Communication and Signaling》发表的研究，首次揭示了DLG4通过调控STAT3蛋白稳定性抑制NSCLC的新机制。研究人员发现DLG4在肺腺癌(LUAD)和肺鳞癌(LUSC)组织中显著低表达，通过构建过表达模型证实DLG4能抑制细胞增殖、迁移和上皮-间质转化(EMT)。动物实验显示DLG4过表达使肿瘤体积缩小53%。机制研究发现DLG4作为支架蛋白，其PDZ结构域与STAT3的卷曲螺旋域直接结合，并招募E3泛素连接酶RNF63促进STAT3的K48位多聚泛素化，最终导致蛋白酶体依赖性降解。临床样本分析显示DLG4/RNF63与STAT3表达呈显著负相关，且低DLG4/RNF63组患者生存期更短。

研究采用TCGA数据库生物信息学分析、免疫共沉淀(Co-IP)、体外泛素化实验、免疫组化(IHC)等技术。76例NSCLC临床样本来自上海崇明医院生物样本库，细胞实验采用A549、H1299等NSCLC细胞系，通过慢病毒转染构建稳定表达株，裸鼠异种移植模型验证体内效果。

DLG4在NSCLC中下调
TCGA数据分析显示DLG4在LUAD和LUSC中表达显著低于正常组织（p<0.0001），qPCR和Western blot验证临床样本中DLG4 mRNA和蛋白水平降低约70%。

DLG4抑制肿瘤恶性表型
过表达DLG4使A549细胞迁移能力下降62%（p<0.001），EMT标志物E-cadherin表达上调3.2倍，N-cadherin下调75%。裸鼠模型中肿瘤重量减轻48%（p<0.01）。

DLG4-STAT3-RNF63调控轴
质谱分析鉴定STAT3为DLG4相互作用蛋白，Co-IP证实二者通过PDZ-卷曲螺旋域结合。RNF63敲除使STAT3半衰期从4小时延长至8小时，K48位泛素化水平降低83%。

临床相关性
76例患者IHC评分显示DLG4/RNF63高表达组5年生存率提高2.1倍（p<0.01），与STAT3表达呈显著负相关（r=-0.68）。

该研究创新性揭示了DLG4作为肿瘤抑制因子的新功能，其通过支架作用桥接RNF63与STAT3形成降解复合物。这一发现不仅解释了NSCLC中STAT3异常稳定的分子机制，更为靶向STAT3的药物开发提供了新思路——通过增强DLG4-RNF63相互作用促进STAT3降解，可能克服现有STAT3抑制剂的临床局限性。研究建立的DLG4/RNF63/STAT3表达谱可作为预后预测标志物，为个体化治疗提供依据。