HOXD13通过调控MDM2/p53信号通路抑制前列腺癌细胞凋亡的分子机制研究

本研究针对前列腺癌(PCa)治疗中凋亡调控机制不明的关键问题，通过系统分析HOXD13基因在PCa中的表达特征及其功能机制。研究人员发现HOXD13在PCa组织中显著低表达且与患者预后相关，实验证实HOXD13敲低通过增强MDM2-p53相互作用抑制Bax介导的凋亡通路，从而促进PC-3M和C4-2细胞增殖、迁移和侵袭。该研究首次揭示HOXD13-MDM2/p53-Bax调控轴在前列腺癌中的关键作用，为开发靶向凋亡通路的新型治疗策略提供理论依据。

　　

前列腺癌作为男性第二大常见恶性肿瘤，每年导致全球约36.6万人死亡，其高度异质性的临床进展和有限的治疗选择始终是肿瘤研究领域的重大挑战。尽管前列腺特异性抗原(PSA)筛查已广泛应用，但转移性前列腺癌患者的预后仍然不容乐观。在这种临床背景下，HOX基因家族成员——尤其是HOXD13——的异常表达逐渐引起研究者关注。已有研究表明HOXD13在乳腺癌和结肠癌中发挥重要作用，但其在前列腺癌中的具体功能机制仍属未知领域。

河北医科大学的研究团队在《Cell Division》发表的重要研究中，首次系统阐明了HOXD13通过调控MDM2/p53信号通路影响前列腺癌细胞凋亡的分子机制。研究采用生物信息学分析结合体外实验的策略，通过UALCAN数据库分析临床样本表达谱，运用qRT-PCR和Western blot检测细胞系表达差异，采用siRNA敲除和过表达质粒转染技术进行功能验证，并通过EDU染色、伤口愈合实验、Transwell实验和TUNEL检测等多项技术评估细胞表型变化，最后通过免疫共沉淀(Co-IP)揭示关键蛋白相互作用。

研究结果部分，首先通过UALCAN数据库分析发现：HOXD13在肿瘤组织中表达显著低于正常组织，且低表达患者5年生存率明显较差。在细胞水平验证显示，与正常前列腺上皮细胞RWPE-1相比，PC-3M和C4-2等癌细胞系中HOXD13表达显著下调。功能实验证实：HOXD13敲除促进细胞增殖、迁移和侵袭，而过表达则产生相反效果。机制研究发现：HOXD13缺失导致凋亡标志物cleaved-caspase-3和Bax表达降低，抗凋亡蛋白Bcl-2升高。进一步实验揭示HOXD13通过破坏MDM2-p53相互作用，抑制p53核转位和Bax转录激活，从而调控细胞凋亡。蛋白酶体抑制剂MG-132处理实验证实HOXD13影响p53蛋白稳定性。

讨论部分强调，该研究首次建立HOXD13-MDM2-p53-Bax信号轴在前列腺癌中的调控网络，为理解肿瘤进展提供了新视角。特别值得注意的是，即使在基础表达极低的PC-3M细胞中，HOXD13过表达仍能产生显著的生长抑制效应，凸显其作为肿瘤抑制因子的潜在价值。虽然研究尚未完全阐明HOXD13调控MDM2-p53互作的具体方式，但发现为开发靶向该通路的新型治疗策略奠定了重要基础。与既往研究相比，该工作不仅证实HOXD13在前列腺癌中的抑癌作用，更从分子层面解析其通过p53依赖性凋亡通路发挥作用的新机制，为前列腺癌的分子分型和精准治疗提供了潜在生物标志物和干预靶点。