综述：AKT与去泛素化酶：双向调控关系

这篇综述深入探讨了丝氨酸/苏氨酸激酶AKT与去泛素化酶(DUBs)的双向调控网络。文章系统阐释了DUBs（如CYLD、USP1、OTUD5等）通过K63/K48链去泛素化精确调控AKT活性与稳定性，同时AKT通过磷酸化USP4(Ser445)、USP14(Ser432)等DUBs影响其亚细胞定位与功能。这种互作网络在癌症（如乳腺癌、骨髓瘤）、代谢疾病和神经退行性疾病中具有核心作用，为靶向PI3K/AKT通路及DUBs的联合治疗策略提供了新视角。

　　

AKT激酶：核心调控节点

蛋白激酶B（Akt/PKB）是细胞生理与病理过程的关键调节因子，其三种亚型（Akt1、Akt2、Akt3）具有80%的序列同源性，但功能各异：Akt1主导细胞增殖，Akt2调控葡萄糖稳态，Akt3参与大脑发育。AKT通过磷酸化数百种底物（如FOXO转录因子、p21/p27细胞周期蛋白、MDM2等）调控增殖、存活、代谢等通路。其激活依赖PI3K产生的磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸（PIP₃）结合PH结构域，随后由PDK1和mTORC2分别磷酸化Thr³⁰⁸和Ser⁴⁷³位点。

翻译后修饰(PTMs)：AKT活性的精密开关

除磷酸化外，AKT功能受多种PTMs精细调控：

• 乙酰化：SIRT1介导的去乙酰化促进心肌肥厚中AKT膜定位
• 甲基化：SETDB1和PRMT5催化Lys/Arg甲基化，增强AKT膜招募
• 羟基化：EgIN1羟化脯氨酸残基，促进VHL介导的AKT降解
• 泛素化：K48链泛素化（如ZNRF1、TRIM13催化）引导蛋白酶体降解；K63链泛素化（如TRAF6、Skp2催化）则增强AKT膜定位与激活

2生成PIP₃，通过结合AKT的PH结构域招募AKT至膜，进而由PDK1和mTORC2磷酸化激活。PTEN通过去磷酸化PIP₃负调控该通路。'>

去泛素化酶(DUBs)：AKT活性的关键调节者

DUBs通过移除泛素链精确控制AKT活性，主要分为七类半胱氨酸蛋白酶（UCHs、USPs、OTUs、MJS、MINDY、ZUFSP、PPPDE）和一类金属蛋白酶（JAMM）。以下DUBs直接调控AKT：

• 抑制性DUBs：
  • CYLD：去K63泛素化抑制AKT膜定位，其表达缺失促进前列腺癌、乳腺癌进展
  • USP1：去除AKT Thr³⁰⁸磷酸化，参与肌肉萎缩中的胰岛素抵抗
  • OTUD5：去K63泛素化降低AKT活性，增强宫颈癌放疗敏感性
  • OTUD1：通过OUN-36肽阻断AKT PH结构域与PIP₃互作，抑制肾癌进展

3互作并稳定PTEN；USP7通过去K48泛素化阻止HSPA5介导的溶酶体降解，并稳定NEK2激酶抑制PP1A磷酸酶，从而激活AKT。'>

• 激活性DUBs：
  USP7：去K48泛素化稳定AKT，在骨髓瘤耐药中通过抑制HSPA5-AKT互作和稳定NEK2-PP1A通路维持AKT活性

AKT对DUBs的磷酸化调控

AKT通过磷酸化反馈调节DUBs功能：

• USP4：AKT磷酸化Ser⁴⁴⁵位点促使其与14-3-3蛋白结合，从核内输出至胞质，增强TGF-β信号并促进乳腺癌转移

• USP14：AKT磷酸化Ser⁴³²解除BL2环自抑制，增强其去泛素化活性，促进炎症反应和肿瘤侵袭并抑制自噬

• USP35：AKT磷酸化Ser^{613驱动其核转位，增强雌激素受体ERα转录活性，在乳腺癌中形成雌激素-USP35-ERα正反馈环}

• USP43：磷酸化可能介导其胞质滞留，促进乳腺癌侵袭性伪足形成

靶向AKT-DUB轴的联合治疗策略