综述：蛋白质组学在胰腺癌中的应用

这篇综述系统阐述了基于质谱(MS)的蛋白质组学技术在胰腺癌(PC)早期诊断、分子分型和精准治疗中的突破性进展，重点解析了KRAS突变相关蛋白网络、肿瘤微环境(TME)特征及细胞外囊泡(EVs)生物标志物的临床转化潜力，为开发新型液体活检策略和靶向治疗提供了多组学视角。

　　

胰腺癌的临床挑战与研究背景

胰腺导管腺癌(PDAC)作为最致命的恶性肿瘤之一，5年生存率仅13%，其诊疗困境主要源于早期诊断困难和治疗耐药。传统影像学联合CA19-9检测的敏感性不足50%，且10%Lewis抗原阴性患者无法受益。蛋白质组学技术通过揭示肿瘤特异性蛋白网络，为突破这些瓶颈提供了新思路。

蛋白质组学技术发展历程

从1949年Sanger测定胰岛素序列到2024年人类蛋白质组导航计划(π-HuB)，质谱技术经历了革命性演进。数据非依赖采集(DIA)技术可实现低丰度肽段全覆盖，而单细胞蛋白质组(SCoPE-MS)能解析肿瘤异质性。胰腺组织、血浆外泌体和胰液等样本的蛋白质组图谱，已鉴定出如GPC1⁺外泌体等新型标志物。

关键生物标志物发现

CA19-9的替代方案取得重要进展：

• 膜蛋白标志物：CEACAM1在胰腺上皮内瘤变(PanIN)中梯度表达，诊断敏感性达84%
• 分泌蛋白组合：TIMP1-LRG1-CA19-9三联标志物对早期PDAC的AUC值达0.949
• KRAS相关靶点：血浆中LAMC2和PTX3可提升CA19-9阴性患者的检出率

肿瘤微环境与代谢重编程

PDAC的特征性纤维化间质包含：

• 癌症相关成纤维细胞(CAFs)：通过分泌纤连蛋白诱导吉西他滨耐药
• 巨噬细胞：CCL2/CCR5轴促进癌细胞免疫逃逸
• 代谢异常：UCP2介导的天冬氨酸转运支持KRAS^G12D细胞的谷氨酰胺成瘾

治疗靶点与药物开发

天然化合物展现独特优势：

• 漆黄素：通过抑制LDHA阻断有氧糖酵解
• 血根碱：调控Bcl-2家族诱导G1期阻滞
• 桦木酸：激活mTOR-Caspase/Bax凋亡通路
  免疫治疗方面，LOAd703溶瘤病毒通过CD40L/4-1BBL双信号激活T细胞，动物模型中肿瘤体积缩小70%。

未来发展方向

空间蛋白质组技术可揭示肿瘤-间质互作的空间特征，而外泌体表面组学(surfaceome)筛选有望实现PDAC的分子分型。整合蛋白质磷酸化、乙酰化等多维修饰数据，将推动个体化治疗策略的优化。