综述：靶向TP53TG1：个性化癌症治疗中极具前景的预后生物标志物和治疗靶点

这篇综述系统阐述了长链非编码RNA（lncRNA）TP53TG1在10种恶性肿瘤中的双重调控作用（oncogene/tumor suppressor），通过ceRNA机制（如miR-96/KRAS轴）、表观遗传调控（m6A修饰）及关键通路（PI3K/AKT、WNT/β-catenin）影响肿瘤增殖、免疫微环境（PD-L1/STAT）和代谢重编程，为开发RNA纳米递送系统（LNPs）和液体活检技术提供了新视角。

　　

1 引言

癌症作为全球健康挑战，2020年新增病例达1930万例。尽管治疗手段进步，转移性肿瘤仍因化疗耐药导致高死亡率。近年研究发现，长链非编码RNA（lncRNA）TP53TG1（染色体7q21.12定位，753bp）通过"分子海绵"机制调控基因表达，在肿瘤异质性中呈现癌基因/抑癌基因双重身份，其表达失调与乳腺癌（BRCA）、胶质瘤等10种癌症的预后显著相关。

1.1 TP53TG1的分子特征

TP53TG1通过三种核心机制发挥作用：
1）ceRNA网络：作为miRNA海绵竞争性结合miR-33b（靶向SHCBP1）、miR-96（调控KRAS）等；
2）表观调控：ALKBH5介导的m⁶A修饰动态调节其稳定性；
3）信号通路：通过YBX2蛋白抑制PI3K家族表达，或通过PRDX4降解抑制WNT/β-catenin通路。在葡萄糖匮乏条件下，TP53TG1上调GRP78和LDHA促进胶质瘤代谢适应。

1.2 癌症中的调控机制

乳腺癌：TP53TG1甲基化沉默导致PI3K/AKT通路持续激活，Luminal亚型患者高表达者6.5年生存率超80%。
结肠癌：通过STAT/PD-L1轴增强CD8⁺T细胞毒性，同时抑制CCL17介导的Tregs浸润。
宫颈癌：存在矛盾报道——既可激活I型干扰素通路抑制DDR，又能通过miR-33a-5p/FOXK2轴促进转移。

2 临床转化前景

诊断价值：在胃癌中TP53TG1低表达与TNM分期、淋巴转移显著负相关；视网膜母细胞瘤患者血浆外泌体TP53TG1可预测SHCBP1驱动的不良预后。
治疗策略：

• 联合用药：胰腺癌中靶向TP53TG1/miR-96使KRAS突变肿瘤对吉西他滨敏感性提升3倍
• 纳米递送：pc-(TP53TG1)-DSNs系统在结直肠癌模型显示特异性肿瘤蓄积
• 免疫调节：肝癌中TP53TG1敲除使索拉非尼响应率提高60%

3 挑战与展望

当前局限包括：
1）组织特异性递送效率不足（LNPs体内半衰期<24h）；
2）双刃剑效应（胶质瘤中促放射抵抗但增强NK细胞活性）；
3）生态位理论提示需结合单细胞测序解析微环境互作。未来需开发时空特异性调控策略，如光控CRISPR-dCas9系统靶向肿瘤生态位。