胶质瘤通过甲硫氨酸代谢依赖的ANXA1通路促进巨噬细胞免疫抑制表型

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)免疫抑制微环境这一治疗难题，揭示了甲硫氨酸(Met)代谢通过上调ANXA1表达促进巨噬细胞M2极化的新机制。哈尔滨医科大学团队通过整合TCGA/CGGA数据库和单细胞测序分析，发现高Met代谢活性与胶质瘤恶性程度及免疫抑制微环境显著相关，并通过体外实验证实Met剥夺可降低ANXA1表达并逆转巨噬细胞极化。该研究为胶质瘤代谢-免疫调控轴提供了新靶点，发表于《Discover Oncology》。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，其治疗面临两大困境：一是肿瘤微环境(TME)中弥漫的免疫抑制状态使免疫治疗难以奏效，二是代谢异常导致的治疗抵抗。尤其令人困惑的是，为何胶质瘤细胞能"驯化"免疫细胞为其所用？近年研究发现，甲硫氨酸(Met)这种人体必需氨基酸在肿瘤代谢重编程中扮演关键角色，但Met代谢如何塑造胶质瘤免疫微环境仍是未解之谜。

哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科刘华磊团队在《Discover Oncology》发表的研究，首次系统揭示了Met代谢通过ANXA1调控巨噬细胞极化的分子机制。研究人员整合TCGA和CGGA数据库中887例胶质瘤患者的转录组数据，结合12例患者的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据，构建了从群体到单细胞的多维度研究体系。关键技术包括：基于ssGSEA算法计算甲硫氨酸代谢活性评分(MMA-score)、利用CellChat分析细胞间通讯、建立胶质瘤细胞-巨噬细胞间接共培养系统等。

研究结果部分：
3.1节通过大样本分析发现，MMA-score与胶质瘤WHO分级呈正相关，且高MMA-score组患者预后更差。值得注意的是，MMA-score在IDH野生型和MGMT未甲基化患者中显著升高，提示Met代谢可能与治疗抵抗相关。

3.2节揭示高MMA-score胶质瘤呈现典型免疫抑制特征：ESTIMATE分析显示其肿瘤纯度降低而免疫浸润增加，但 paradoxically 伴随M2型巨噬细胞显著富集。CIBERSORTx分析证实，所有巨噬细胞亚型(M0/M1/M2)在高MMA-score组均增加，形成"免疫荒漠"样微环境。

3.3节通过scRNA-seq突破性发现：胶质瘤细胞的Met代谢活性远超其他细胞类型，且决定整体组织代谢水平。更具启示性的是，GBM细胞存在明显异质性——部分高代谢细胞呈现星形胶质细胞样(AC-like)和间充质样(MES-like)亚型特征。

3.5节关键机制揭示：高Met代谢的GBM细胞通过ANNEXIN通路增强与巨噬细胞互作。差异表达分析锁定ANXA1为核心效应分子，其表达与Met代谢活性显著正相关。体外实验证实，Met剥夺处理可显著降低GBM细胞ANXA1的表达和分泌。

讨论部分指出，该研究首次建立"Met代谢-ANXA1-巨噬细胞极化"的调控轴：①临床层面，MMA-score可作为胶质瘤分级补充标志物；②机制层面，发现GBM细胞通过代谢劫持重塑免疫微环境的新范式；③治疗层面，提示靶向Met代谢或ANXA1可能逆转免疫抑制。值得注意的是，Met剥夺虽抑制ANXA1表达，但需权衡其对正常细胞的影响，这为开发选择性Met代谢抑制剂提供了理论依据。

该研究的创新性在于：首次在单细胞分辨率解析Met代谢异质性；发现ANXA1是Met代谢下游的关键免疫调控因子；提出"代谢检查点"概念，为胶质瘤免疫治疗提供新思路。未来研究可进一步探索：①ANXA1甲基化修饰的具体机制；②其他代谢物与ANXA1的协同作用；③临床转化中Met限制的最佳窗口期。