出生后早期雄激素活性决定雌性而非雄性大鼠成年期下丘脑雄激素和雌激素受体的表达

本研究针对出生后早期雄激素活性如何编程下丘脑性激素受体表达这一关键问题，通过抑制雄激素受体（AR）、芳香化酶或5α-还原酶活性，揭示了雌性大鼠下丘脑ERβ、ERα和AR mRNA水平的长期调控机制。研究发现，早期阻断AR或芳香化酶分别上调ERβ和AR/ERβ表达，而抑制5α-还原酶则降低ERα水平。该成果发表于《Reproductive Biology and Endocrinology》，为性激素编程神经系统的性别差异提供了新证据。

　　

在生命早期，性激素如同一位神秘的建筑师，悄然塑造着大脑的性别特征。尽管科学家们早已发现雄激素对雄性动物神经发育的决定性作用，但雌性个体中雄激素的编程机制仍笼罩在迷雾中。更令人困惑的是，雌性大鼠出生后前五天竟表现出与雄性相当的睾酮水平——这些"意外"存在的雄激素究竟在雌性神经发育中扮演什么角色？西班牙国立远程教育大学（UNED）等机构的研究团队在《Reproductive Biology and Endocrinology》发表的研究，为解开这个谜题带来了突破性发现。

研究采用三种精准干预策略：雄激素受体拮抗剂氟他胺（Flutamide）、5α-还原酶抑制剂非那雄胺（Finasteride）和芳香化酶抑制剂来曲唑（Letrozole），在新生大鼠出生后1-5天进行短期干预，随后观察成年期（P90）下丘脑性激素受体表达变化。通过qPCR检测AR、ERα和ERβ mRNA水平，ELISA测定血浆睾酮、双氢睾酮（DHT）和雌二醇含量，构建了从分子到系统的完整证据链。

AR、ERα和ERβ mRNA水平
在雄性大鼠中，早期干预未能改变任何受体表达，揭示其受体编程具有雄激素非依赖性特征。而雌性则展现出惊人的可塑性：氟他胺使ERβ表达显著升高，非那雄胺导致ERα下降，来曲唑则同时上调AR和ERβ。这些变化暗示雌性下丘脑存在复杂的代偿机制——当AR被阻断时，DHT可能通过ERβ途径发挥作用；而抑制睾酮转化为雌二醇时，机体通过上调AR和ERβ维持性激素信号平衡。

血浆激素水平
雌性表现出独特的激素调控模式：三种干预均导致成年期睾酮水平下降，而雄性仅芳香化酶抑制产生类似效果。值得注意的是，雄性始终维持更高的睾酮和DHT水平，这种性别差异可能源于早期激素编程对性腺功能的长期影响。

这项研究首次系统揭示了出生后早期雄激素活性对雌性下丘脑的编程"印记"：

1. 性别特异性：雌性受体表达具有雄激素依赖性，而雄性则不受影响
2. 通路特异性：AR、5α-还原酶和芳香化酶分别编程不同受体亚型
3. 系统影响：早期干预通过改变下丘脑-性腺轴功能影响成年激素水平

该发现颠覆了传统认知——雌性神经发育不仅受雌激素调控，更依赖早期雄激素活性的精确"校准"。这种编程机制异常可能解释某些性别差异性神经系统疾病的起源，为代谢综合征、进食障碍等疾病的性别差异治疗提供新靶点。研究同时强调，忽视雌性模型的雄激素研究将导致重要生物学机制的遗漏，这对未来神经发育研究的设计具有重要启示意义。