综述：通过构效关系分析解锁强效抗结核天然产物

这篇综述系统总结了具有强效抗结核活性（MIC<5 μg mL-1）的天然产物及其构效关系（SAR），涵盖海洋生物、陆生植物和微生物来源的化合物。通过机器学习（Random Forest、XGBoost）和分子对接（AutoDock Vina）技术，揭示了关键结构特征与抗结核活性的关联，并探讨了细胞毒性差异，为靶向结核分枝杆菌（Mtb）耐药菌株的新药研发提供了重要线索。

　　

强效抗结核天然产物的构效关系解析

引言
结核病（TB）仍是全球重大健康威胁，2021年导致160万人死亡。耐药结核分枝杆菌（MDR-TB/XDR-TB）的出现使得研发新型抗结核药物迫在眉睫。天然产物因其结构多样性和独特生物活性成为重要来源，如一线药物利福平（rifampicin, MIC 1 μg mL^-1）和异烟肼（isoniazid, MIC 2-4 μg mL^-1）均源自天然产物。

海洋生物来源的活性化合物

1. 生物碱类

• 曼扎明碱（manzamine）衍生物中，6-羟基曼扎明E（MIC 0.4 μg mL^-1）和8-羟基曼扎明A（MIC 0.9 μg mL^-1）活性最强，β-咔啉环的羟基化显著提升活性。
• 吡啶并吖啶类化合物ascididemin（23）通过完整的亚胺醌结构和吡啶环实现超强活性（MIC 0.10 μg mL^-1），但其类似物因C-11羟基化而失活。

1. 萜类

• 异源海绵中的heteronemin（32）和12-脱乙酰基-19-乙酸酯（34）通过C-19乙酰氧基和C-12取代基调控活性（MIC 1.47-1.71 μg mL^-1）。半合成衍生物37（C-12酮基化）活性提升至0.11 μg mL^-1。

陆生植物活性成分

1. 苯并菲啶生物碱

• Decarine（38）因C-8羟基（MIC 1.6 μg mL^-1）优于甲氧基取代的norchelerythrine（MIC>50 μg mL^-1），且细胞毒性（THP-1 IC₅₀ 66 μg mL^-1）较低。

1. 倍半萜内酯

• Isogoyazensolide（53）的α-羟基构型（MIC 1.5 μg mL^-1）比β-构型活性高2倍，内酯环和八元杂环是核心药效团。

微生物代谢产物

1. 肽类

• 真菌Glioderma产生的trichoderin A（93）在缺氧条件下仍有效（MIC 0.12 μg mL^-1），其AHMOD侧链对活性至关重要。

1. 二酮哌嗪

• 含硫桥的gliotoxin（77）活性惊人（MIC<0.01 μg mL^-1），而结构相似的78-79无活性，凸显硫原子的关键作用。

活性与毒性平衡

• 低毒性候选物包括：海洋来源ircinol A（11）、植物二聚萘醌maritinone（63, MIC 3.13 μg mL^-1；Vero细胞IC₅₀ 232.68 μg mL^-1）和微生物代谢物12,13-二羟基fumitremorgin C（80）。

未来展望
通过机器学习预测的靶点（如生物素合成酶4XJO、CoA合成酶4BFZ）为优化设计提供方向。优先开发符合类药五原则（Lipinski规则）的ascididemin（23）和trichoderin A（93），有望突破耐药结核的治疗瓶颈。