免疫球蛋白A/PIGR轴：拓扑解析蛋白质组学揭示的腹主动脉瘤潜在介导机制

本研究针对腹主动脉瘤(AAA)病理机制不明的临床难题，通过分层蛋白质组学技术首次揭示了免疫球蛋白A(IGA)及其受体PIGR在AAA壁中的特异性表达模式。团队发现IGA2血浆水平可独立预测AAA进展，并通过骨髓移植实验证实造血细胞PIGR缺失显著降低AAA发生率，为开发靶向免疫调节疗法提供了新思路。

　　

腹主动脉瘤(AAA)作为潜伏在人体内的"沉默杀手"，其最危险的特征是难以预测的破裂风险。尽管已知吸烟、高血压等危险因素，但临床上仍缺乏有效阻止动脉瘤扩张的药物疗法。这种致命疾病的核心矛盾在于：手术修复仅适用于直径>5cm的晚期患者，而小动脉瘤的进展机制却迷雾重重。

西班牙心血管研究中心(CIBERCV)联合丹麦奥登塞大学医院的研究团队独辟蹊径，采用分层蛋白质组学技术对AAA血管壁进行"解剖式"研究。他们发现免疫球蛋白A(IGA)及其受体PIGR构成了AAA发展的关键分子轴，相关成果发表于《Journal of Translational Medicine》。

研究主要采用四大技术手段：1) 激光捕获显微切割结合TMT标记质谱技术，分别分析9例AAA患者与健康对照的血管中膜和外膜蛋白质组；2) 丹麦VIVA队列研究获取的253例血浆样本(含6年随访数据)进行免疫比浊法检测；3) THP-1巨噬细胞极化模型评估PIGR表达调控；4) 采用Ldlr^-/-小鼠骨髓移植模型验证PIGR的造血细胞特异性作用。

Proteomic analysis of human AAA wall
通过3848个蛋白质的定量分析，发现外膜层存在更显著的免疫反应激活，其中IGHA1/2和IGHG1-4是上调最显著的蛋白。功能聚类显示中膜层以氧化应激反应为主，而外膜层突出表现为补体激活和脂质转运异常。

IGA1 and IGA2 levels are increased in human AAA wall
Western blot和免疫组化证实IGA1/2在AAA血管壁的表达量较健康组织增加2-3倍(p<0.001)。特别值得注意的是，组织培养液检测显示IGA2分泌量在中膜层达到489±38 mg/L，显著高于对照组(p<0.01)。

IGA2 plasma levels predict AAA evolution
临床队列分析揭示IGA2血浆水平与AAA存在独立相关(OR=2.14, p<0.05)。更关键的是，高IGA2水平患者需要手术干预的风险增加94%(HR=1.941)，且与动脉瘤直径呈正相关(r=0.13)。

Polymeric immunoglobulin receptor levels are increased in human AAA wall
质谱数据首次发现PIGR在中膜层特异性高表达。免疫荧光显示PIGR⁺细胞与CD68⁺巨噬细胞共定位，ELISA检测显示其分泌量在AAA组织培养液中升高3倍。

PIGR is expressed and released by human macrophages
THP-1实验证实M1型巨噬细胞的PIGR mRNA表达量是M2型的2.5倍(p<0.01)，且TNF-α刺激可进一步促进其分泌。但IGA处理未能诱导PIGR表达，提示该受体可能不参与自我调控。

Pigr deficiency in the hematopoietic compartment decreases AAA development
动物实验取得突破性发现：造血细胞PIGR缺失使AAA发生率从57%降至14%(p<0.05)，血管壁巨噬细胞浸润减少38%，最大主动脉直径缩小0.22mm(p<0.05)。

这项研究建立了"IGA-PIGR-巨噬细胞"的病理轴新理论，其科学价值体现在三个维度：首先，分层蛋白质组学策略克服了传统全层取样造成的信号稀释问题；其次，IGA2作为首个可预测AAA进展的体液标志物，为临床监测提供新工具；最后，骨髓移植实验证实靶向PIGR的基因治疗可能成为AAA干预的新策略。值得注意的是，该研究同时揭示了黏膜免疫与血管疾病的跨界联系——原本负责肠道病原体防御的IGA，竟在血管壁中扮演促炎角色，这种"分子错位"现象为理解免疫介导的血管重塑提供了新视角。

未来研究需解决两个关键问题：IGA2是否通过PIGR依赖途径激活血管炎症？针对该通路的阻断剂(如FcαRI拮抗剂)能否在临床前模型中重现骨髓移植的保护效应？这些问题的解答将推动AAA治疗从被动监测迈向主动干预的新纪元。