黄芩素靶向抑制JAK/STAT通路缓解癌症恶病质肌肉萎缩的创新机制研究

本研究针对癌症恶病质（cancer cachexia）这一缺乏有效治疗手段的代谢综合征，探索了天然化合物黄芩素（scutellarein）通过靶向抑制JAK/STAT信号通路改善肌肉萎缩的潜力。研究人员通过体外C2C12肌管模型、人iPSC来源肌细胞及两种小鼠模型，结合转录组学和分子对接技术，证实黄芩素可显著抑制蛋白降解、促进合成，恢复肌生成和线粒体生物合成，为临床干预提供了新策略。

　　

癌症恶病质是肿瘤患者最常见的致死性并发症之一，其特征性骨骼肌和脂肪组织进行性消耗，直接导致40%癌症患者死亡。尽管JAK/STAT信号通路被确认为驱动肌肉萎缩的关键机制，但现有治疗手段仍无法有效阻断这一病理过程。这种临床困境促使科学家将目光投向天然化合物库，试图寻找既能精准抑制靶点又兼具安全性的候选分子。

为破解这一难题，研究人员系统评估了黄芩素——一种存在于传统中药黄芩中的黄酮类化合物——对癌症恶病质的干预作用。通过高通量化合物筛选，团队首先锁定黄芩素具有显著的JAK激酶抑制活性。在机制研究中，采用IFN-γ/TNF-α和肿瘤条件培养基诱导的C2C12肌管萎缩模型，结合人诱导多能干细胞（iPSC）分化的骨骼肌细胞，证实黄芩素能双向调节蛋白代谢平衡：既抑制泛素-蛋白酶体系统介导的蛋白降解，又激活mTOR通路促进蛋白合成。

研究团队进一步构建了两种典型癌症恶病质小鼠模型进行体内验证。表型分析显示，黄芩素处理组小鼠的四肢握力和跑步机耐力显著改善，腓肠肌湿重增加21%-33%，脂肪组织消耗得到明显缓解。分子层面研究通过RNA测序发现，黄芩素可逆转恶病质肌肉中涉及肌生成抑制和线粒体功能紊乱的基因表达谱，其中MyoD和PGC-1α等关键调控因子的mRNA水平恢复至正常范围。免疫印迹实验证实，黄芩素能剂量依赖性降低STAT3^Tyr705位点磷酸化水平，阻断JAK2/STAT3信号通路的异常激活。

通过计算机辅助药物设计，研究人员解析了黄芩素与JAK2激酶域的相互作用模式：其A环4'-OH和B环5,6-二羟基构成"双指"氢键网络，与激酶的铰链区形成稳定结合。这种独特的结构-活性关系为后续药物优化提供了明确方向。

该研究首次阐明黄芩素通过多靶点调控JAK/STAT通路改善癌症恶病质的分子机制，其创新性体现在三方面：一是发现天然化合物中罕见的JAK2选择性抑制特性；二是证实单一成分可同时改善肌肉萎缩和脂肪消耗两大核心症状；三是通过iPSC来源的人源肌细胞模型增强了临床转化说服力。论文发表于《Journal of Advanced Research》，为开发源于传统中药的靶向治疗药物提供了重要理论依据，对改善晚期肿瘤患者生存质量具有积极意义。