靶向骨髓基质细胞HDAC3-YY1-RAB5A轴调控线粒体稳态重塑AML支持性微环境的新策略

本研究针对急性髓系白血病(AML)骨髓微环境中基质细胞(BMSCs)的促白血病机制，发现AML通过HDAC3-YY1-RAB5A信号轴抑制BMSCs线粒体自噬(mitophagy)，导致活性氧(ROS)积累和细胞衰老，进而激活NF-κB通路促进AML耐药。该研究为靶向肿瘤微环境的联合治疗提供了新靶点，HDAC3抑制剂与venetoclax联用可显著增强抗AML效果。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，急性髓系白血病(AML)以其高致死率和易复发特性成为临床难题。近年研究发现，骨髓微环境中基质细胞(BMSCs)与AML细胞的"共谋"关系是治疗失败的关键——这些本该维持造血稳态的细胞，在AML影响下竟"叛变"为肿瘤帮凶，通过分泌炎症因子构建保护性生态位。但令人困惑的是，BMSCs如何被"策反"为促白血病表型？其分子开关究竟何在？来自南方医科大学珠江医院等机构的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的研究，揭开了这一恶性转化的表观遗传密码。

研究人员首先通过生物信息学分析发现，AML患者来源的BMSCs呈现显著的高炎症特征，IL6、IL1B等因子构成核心调控网络。体外实验证实，AML细胞条件培养基可诱导BMSCs衰老并分泌SASP（衰老相关分泌表型），这种"炎性土壤"能激活AML细胞NF-κB通路，上调抗凋亡蛋白MCL1，导致venetoclax耐药。为破解这一恶性循环，团队采用转录组测序、染色质免疫共沉淀(ChIP)、线粒体功能检测等多技术联用，发现HDAC3是调控BMSCs炎症表型的核心枢纽。

关键实验技术包括：1）利用GEO数据库(GSE107490)进行AML-BMSCs转录组分析；2）建立AML细胞与HS-5基质细胞共培养体系；3）采用shRNA敲低和抑制剂(BG45)阻断HDAC3；4）通过JC-1染色和HKSOX-1m探针检测线粒体膜电位与ROS；5）构建裸鼠共移植模型评估体内疗效。

HDAC3-YY1-RAB5A轴调控线粒体稳态
研究发现AML通过上调BMSCs中HDAC3表达，进而稳定转录因子YY1（通过去乙酰化减少其泛素化降解），最终激活RAB5A转录。这种级联反应导致：1）RAB5A过表达阻断线粒体自噬流，造成受损线粒体堆积；2）线粒体ROS爆发触发BMSCs衰老；3）衰老细胞分泌IL6、IL8等因子形成炎性微环境。值得注意的是，在复发/难治(R/R)患者BMSCs中，HDAC3-RAB5A轴激活程度显著高于完全缓解(CR)组。

重塑微环境增强化疗敏感性
在机制解析基础上，团队探索了治疗转化价值：1）shHDAC3处理的BMSCs条件培养基使venetoclax对AML细胞的IC₅₀降低3倍；2）HDAC3抑制剂chidamide与venetoclax联用可协同诱导AML凋亡；3）裸鼠模型中，HDAC3缺陷型BMSCs显著抑制AML生长。这些发现为临床中观察到的chidamide增强venetoclax疗效现象(NCT05566054试验)提供了机制解释。

这项研究的重要意义在于：1）首次揭示HDAC3通过非组蛋白修饰途径（调控YY1-RAB5A）影响线粒体质量控制的分子机制；2）提出"靶向微环境HDAC3重塑+直接杀伤AML细胞"的协同治疗新策略；3）为解释表观遗传药物chidamide的临床增效作用提供理论依据。该研究由Chao He、Yue Xiong等共同完成，获得国家自然科学基金(82100157)等多项资助支持，为克服AML微环境介导的耐药难题开辟了新途径。