中药槐耳通过双重调控SLC7A11/GPX4抗氧化通路与铁蛋白自噬协同诱导肺癌铁死亡的作用机制

本研究为解决非小细胞肺癌(NSCLC)传统疗法耐药性问题，首次揭示中药槐耳(Huaier)通过同时抑制SLC7A11/GPX4抗氧化通路和激活NCOA4介导的铁蛋白自噬(ferritinophagy)，独立诱导铁死亡(ferroptosis)的双重机制。研究人员通过蛋白质组学、代谢组学及体内外模型证实，槐耳可显著降低肿瘤负荷并延长生存期，为肺癌治疗提供了新型天然药物靶向策略。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1)取得进展，耐药性问题仍导致患者5年生存率不足20%。铁死亡——一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的非凋亡性细胞死亡方式，因其能绕过传统凋亡耐药通路，成为肿瘤治疗的新突破口。然而，如何精准调控铁死亡关键通路仍是重大挑战。

中国科学院动物研究所赵同标团队在《Cell Death Discovery》发表的研究，首次阐明传统中药槐耳通过"双管齐下"机制诱导肺癌铁死亡。研究人员发现，这种已获批肝癌临床治疗的真菌提取物，能同时阻断SLC7A11/GPX4抗氧化防御系统，并通过NCOA4介导的铁蛋白(FTH1)自噬降解升高细胞内游离铁水平，形成致命的"氧化-铁超载"双重打击。

研究采用多组学联用技术（TMT定量蛋白质组学+非靶向代谢组学）锁定关键通路，通过构建原代肺癌模型（乌拉坦诱导）和细胞源异种移植(CDX)模型验证疗效。实验显示，槐耳处理使A549等肺癌细胞内Fe²⁺和丙二醛(MDA)水平提升2-3倍，而铁螯合剂DFO或铁死亡抑制剂Fer-1可逆转该效应。机制上：1）槐耳剂量依赖性下调SLC7A11（胱氨酸转运体）和GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4），导致抗氧化能力崩溃；2）独立激活NCOA4介导的FTH1溶酶体降解，通过芬顿反应产生大量活性氧(ROS)。值得注意的是，第三代铁死亡抑制剂SRS16-86可部分抵消槐耳的抑瘤效果，临床转化潜力显著。

【关键方法】

1. 多组学分析：TMT标记定量蛋白质组学+非靶向代谢组学筛选差异表达蛋白/代谢物
2. 双模型验证：乌拉坦诱导原代肺癌模型（预防/治疗双策略）+免疫缺陷鼠CDX模型
3. 分子互作验证：SLC7A11/GPX4过表达稳转株构建+siRNA基因沉默
4. 铁死亡标志检测：Liperfluo脂质过氧化探针+FerroOrange亚铁离子定位

【主要结果】

槐耳抑制NSCLC进展
• 治疗策略：4.5 g/kg槐耳灌胃2个月使乌拉坦诱导的肺癌体积缩小67%（p<0.001），中位生存期延长15个月
• 预防策略：干预组肿瘤数量减少82%（p<0.0001），病理显示广泛坏死区域

槐耳诱导铁死亡
• 多组学整合分析显示507个差异蛋白和242个代谢物显著富集于铁死亡通路（KEGG p<0.01）
• 5 mg/ml处理48小时使细胞内Fe²⁺蓄积3.2倍，脂质ROS升高4.1倍（p<0.001）

SLC7A11/GPX4轴调控
• 蛋白质组学鉴定SLC7A11表达降低58%，GPX4降低72%（p<0.01）
• 过表达SLC7A11可恢复胱氨酸摄取（p<0.05），但无法逆转铁蛋白自噬

铁蛋白自噬激活
• 免疫荧光显示FTH1与溶酶体标记物LAMP1共定位增加3.8倍（p<0.001）
• 自噬抑制剂3-MA使槐耳诱导的Fe²⁺释放减少61%（p<0.0001）

双通路独立性验证
• SLC7A11过表达不影响NCOA4/FTH1表达（p>0.05）
• 溶酶体抑制剂BafA1处理不改变GPX4蛋白水平（p=0.32）

【结论与展望】
该研究首次系统阐释槐耳通过"独立双通路"诱导铁死亡的分子机制：既削弱SLC7A11/GPX4抗氧化防御，又增强NCOA4介导的铁释放，形成协同效应。这种多靶点作用模式体现了中药"复方特性"的优势，为克服肺癌耐药提供新思路。值得注意的是，作为已获批临床使用的药物（国药准字Z20000109），槐耳在动物实验中显示良好安全性，肝肾功能指标无异常，具有快速转化潜力。

研究也存在若干局限：1）槐耳具体活性成分未明确；2）SLC7A11转录调控机制待解析；3）与PD-1等免疫治疗的协同效应需探索。未来研究可结合类器官模型和单细胞测序进一步优化治疗方案，推动这种"老药新用"策略走向临床。