综述：类器官作为子宫内膜上皮转录组、细胞和功能模拟的强大模型

这篇综述系统阐述了子宫内膜类器官（organoids）在模拟子宫内膜上皮转录组（scRNA-seq）、细胞特性和功能方面的突破性进展，重点探讨了其在激素响应（E2/P4）、胚胎植入窗口期（WOI）研究及子宫内膜异位症（endometriosis）、子宫内膜癌（EC）等疾病模型中的应用价值，为生殖医学研究提供了革命性工具。

　　

子宫内膜：结构与功能

子宫内膜作为子宫内壁的特殊组织，在生殖过程中扮演关键角色。其结构分为基底层（lamina basalis）和功能层（lamina functionalis），后者随月经周期发生动态变化。雌激素（E₂）促进增殖期子宫内膜增厚，而孕激素（P₄）诱导分泌期分化，形成容受性环境以支持胚胎植入。若未受孕，功能层脱落形成月经。

子宫内膜的细胞组成

子宫内膜包含四大细胞群：上皮细胞（含腔上皮和腺上皮）、间质细胞、免疫细胞（如uNK细胞）和内皮细胞。腔上皮通过纤毛和胞饮突（pinopodes）参与胚胎初始粘附，而腺上皮分泌LIF、PAEP等胚胎营养因子。间质细胞在P₄作用下分化为蜕膜细胞，分泌PRL和IGFBP1，营造免疫耐受微环境。

转录组动态揭示月经周期重塑

单细胞RNA测序（scRNA-seq）将子宫内膜周期重新定义为四个转录阶段：

• 阶段1（月经/早增殖期）：MMP7/10/11介导组织降解，THBS1促进血管生成，FOXJ1驱动纤毛形成。
• 阶段2（晚增殖期）：ESR1/PGR表达升高，能量代谢基因（如ATP1A1）活跃。
• 阶段3（早分泌期）：MT1E/MT1X上调以抵抗氧化应激，SULT1E1标记前腔上皮。
• 阶段4（中晚分泌期）：PAEP、GPX3等容受性标志物骤增，MAOA通过FOXO1抑制增殖，为胚胎植入创造条件。

钙离子通道与子宫内膜功能

钙信号通过TRP通道（如TRPV4）、CFTR和ENaC调控子宫内膜功能。CFTR介导氯离子分泌，影响子宫液平衡；ENaC激活促进前列腺素释放，启动蜕膜化。PIEZO1机械敏感通道可能参与胚胎-子宫内膜机械对话，但其机制仍需探索。

类器官：子宫内膜研究的革命性模型

传统模型（如Ishikawa细胞系）因遗传漂变和2D培养局限性难以模拟体内环境。子宫内膜类器官通过3D培养保留原组织特性：

• 激素响应性：E₂诱导增殖（KRT17⁺细胞），E₂+P₄+cAMP组合模拟分泌期（PAEP⁺分泌细胞）。
• 疾病建模：子宫内膜癌类器官保留患者突变谱，精准预测化疗反应；子宫内膜异位症类器官过表达WNT通路基因（CTNNA2）和侵袭标志物（MMP2）。

前沿应用与挑战

• 胚胎植入模型：开放面类器官（OFEL）与胚泡共培养，重现粘附过程。
• 再生医学：类器官移植修复小鼠损伤子宫内膜，改善生育力。
• 局限性：缺乏血管和免疫组分，需通过 assembloids（如内皮细胞共培养）优化。

未来展望

合成水凝胶替代Matrigel、标准化激素处理方案及多组学整合将进一步提升类器官的生理相关性，为不孕症和妇科肿瘤治疗开辟新途径。