微环境响应型纳米平台靶向清除动脉粥样硬化斑块胆固醇并重塑炎症微环境

针对动脉粥样硬化斑块中胆固醇晶体（CCs）堆积和氧化应激（ROS）导致的炎症微环境恶化问题，研究人员设计了一种基于表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、半胱氨酸（Cys）、熊去氧胆酸（UDCA）和VHPK肽修饰脂质体的智能纳米平台（EGCG/Cys/UDCA@VHPK-Lipo）。该平台通过靶向递送和氧化响应释放，显著提升胆固醇清除率（>70%）和ROS清除率（约50%），并促进巨噬细胞向抗炎M2型极化，为动脉粥样硬化治疗提供了协同增效的新策略。

　　

心血管疾病是全球死亡的首要原因，其中动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）导致的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）占死亡病例的三分之一。斑块内胆固醇晶体（Cholesterol Crystals, CCs）的堆积和活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的爆发形成恶性循环，不仅加剧炎症反应，还易引发斑块破裂和急性心血管事件。传统他汀类药物仅能抑制胆固醇合成，无法有效清除现有斑块，且难以调控炎症微环境。面对这一临床困境，来自浙江大学医学院附属医院等机构的研究团队开发了一种微环境响应型纳米平台EGCG/Cys/UDCA@VHPK-Lipo，通过多机制协同作用实现斑块精准治疗，相关成果发表于《Journal of Controlled Release》。

研究团队采用氧化响应性EGCG-Cys交联纳米颗粒作为内核，负载胆固醇溶解剂UDCA，再包裹VHPK肽修饰的脂质体形成核壳结构。VHPK肽可特异性靶向斑块中高表达的血管细胞黏附分子-1（VCAM-1），增强纳米颗粒的病灶蓄积能力。通过透射电镜（TEM）和动态光散射（DLS）表征纳米颗粒的形貌与粒径，结合RNA测序（RNA-seq）分析基因表达变化，系统评估了该平台的生物学效应。

合成与表征
EGCG/Cys/UDCA@VHPK-Lipo呈现典型脂质体结构，平均粒径为191.2±5.81 nm，zeta电位-3.99±1.22 mV。体外实验显示，UDCA通过激活p38 MAPK和ERK1/2信号通路上调ABCA1/ABCG1表达，促进泡沫细胞胆固醇外流（清除率>70%）；EGCG通过Cys二硫键的氧化响应释放，清除约50%的ROS。

靶向与治疗效果
在ApoE^-/-小鼠模型中，该纳米平台斑靶向效率提升75.43%。RNA-seq证实其可促进巨噬细胞向M2型极化，并显著降低血浆中炎症因子水平。UDCA通过调控LXR（Liver X Receptor）和NF-κB通路增强胆固醇代谢，而EGCG协同抑制NLRP3炎症小体激活，形成"溶解-抗氧化-抗炎"三重作用。

结论与意义
该研究首次将UDCA的胆固醇溶解能力与EGCG的抗氧化特性整合于智能纳米平台，通过精准调控斑块微环境实现协同治疗。其创新性体现在：1）VHPK肽介导的主动靶向突破病灶递送屏障；2）氧化响应性释放增强药物时空可控性；3）通过ABCA1/ABCG1-LXR轴重塑胆固醇代谢稳态。这一策略为ASCVD的联合治疗提供了新范式，具有显著的临床转化潜力。