新型脂质体伊立替康HR070803联合5-FU/LV和奥沙利铂一线治疗晚期胰腺导管腺癌的I期临床试验研究

本研究针对晚期胰腺导管腺癌(PDAC)一线治疗需求，由中国多中心团队开展HR070803(新型脂质体伊立替康)联合5-FU/LV和奥沙利铂的I期剂量递增试验。结果显示该方案安全耐受性良好(MTD未达到)，总体缓解率达29.3%，确定RP2D为HR070803 60 mg/m2联合奥沙利铂85 mg/m2，其缓释药代特性为PDAC一线治疗提供新选择。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其中胰腺导管腺癌(PDAC)占所有胰腺恶性肿瘤的90%。尽管FOLFIRINOX方案被指南推荐为一线治疗，但其高达88%的腹泻发生率和31.6%的客观缓解率仍难令人满意。更棘手的是，晚期PDAC患者5年生存率仅约3%，这种严峻现状亟需开发兼具高效低毒的新型治疗方案。

脂质体给药系统为突破这一困境带来曙光。通过纳米脂质体封装技术，药物可借助增强渗透滞留效应(EPR effect)靶向富集于肿瘤组织，同时降低血药浓度峰值(C_max)以减少毒副作用。HR070803正是这样一种创新制剂，其表面修饰的PEG-磷脂复合物形成80-90 nm粒径的稳定结构，能有效逃避免疫系统清除。前期研究显示，该药物二线治疗PDAC已在中国获批，但其一线应用的潜力尚待挖掘。

为此，北京协和医院等12家中心联合开展这项I期临床试验，旨在评估HR070803联合5-FU/LV和奥沙利铂在初治晚期PDAC患者中的安全性、初步疗效和药代动力学特征。研究采用经典"3+3"剂量递增设计，设置40/60、60/60和60/85三个剂量组（前数为HR070803剂量，后数为奥沙利铂剂量，单位mg/m²），主要终点为确定最大耐受剂量(MTD)和推荐II期剂量(RP2D)。研究最终纳入41例患者，中位年龄57岁，87.8%为IV期患者，肝转移率达73.2%。

关键技术方法包括：1)采用多中心开放标签单臂设计，按RECIST v1.1标准评估肿瘤反应；2)通过LC-MS/MS检测总伊立替康、游离伊立替康和SN-38的血药浓度；3)应用非房室模型计算药代参数；4)安全性按NCI-CTCAE v5.0分级。

安全性结果显示仅60/60组1例出现3级转氨酶升高的剂量限制性毒性(DLT)，MTD未达到。≥3级治疗相关不良事件发生率为61%，最常见为中性粒细胞减少(41.5%)和γ-谷氨酰转移酶升高(19.5%)，未出现治疗相关死亡。值得注意的是，与传统伊立替康相比，该方案的腹泻(56.1%)和胆碱能综合征(2.4%)发生率显著降低，印证了脂质体技术的减毒优势。

疗效方面，全人群客观缓解率(ORR)达29.3%，疾病控制率68.3%。各剂量组缓解率相当(40/60组33.3%，60/60组23.5%，60/85组22.2%)，中位无进展生存期(PFS)为5.4个月。特别值得关注的是，尽管COVID-19疫情导致63%患者给药延迟（其中4例延迟≥21天），仍观察到26例(63.4%)患者肿瘤缩小，最大缩小幅度达72.1%。

药代动力学分析揭示HR070803的独特优势：总伊立替康的t_1/2达14.49-18.53 h，游离伊立替康暴露量仅为总量的0.76%-0.92%，SN-38的达峰时间延迟至12-24 h。这种"缓释库"特性使游离药物C_max维持在较低水平，既保证持续药效又降低毒性。剂量比例分析显示，40-60 mg/m²范围内药时曲线下面积(AUC)呈剂量依赖性增长。

基于全面评估，安全监测委员会(SMC)最终确定RP2D为HR070803 60 mg/m²联合奥沙利铂85 mg/m²。这一决策不仅得到药代动力学数据支持，也与同类药物Onivyde?的NALIRIFOX方案形成对照——本研究的3级腹泻发生率(2.4%)显著低于NALIRIFOX报告的20%。

该研究为PDAC一线治疗带来重要突破：首先，验证了国产脂质体伊立替康联合方案的安全性和初步疗效；其次，确定的RP2D为后续III期研究奠定基础；最后，其独特的缓释特性为优化给药策略提供新思路。正如作者在讨论中指出，正在进行的III期研究将直接比较该方案与吉西他滨/白蛋白紫杉醇的疗效，其结果有望改写临床实践。这项发表于《BMC Medicine》的研究，不仅展示中国创新药物的研发实力，更为全球PDAC患者带来新的治疗希望。