单次低剂量伯氨喹阻断恶性疟原虫传播的精准给药方案研究：基于药代动力学-药效学模型的ACT适配方案设计

为应对青蒿素耐药性恶性疟原虫的传播威胁，研究团队通过药代动力学-药效学(PK-PD)模型，开发了8种基于体重的单次低剂量伯氨喹(SLDPQ)给药方案，覆盖6种青蒿素联合疗法(ACTs)。该研究证实SLDPQ在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(G6PDd)患者中的安全性，并提出3.75 mg片剂复用的关键建议，为疟疾消除计划提供了循证依据。

　　

疟疾仍是全球重大公共卫生问题，而青蒿素耐药性恶性疟原虫在东南亚和非洲的扩散更使形势雪上加霜。世界卫生组织(WHO)早在2012年就建议将单次低剂量伯氨喹(SLDPQ)加入青蒿素联合疗法(ACTs)以阻断传播，但缺乏基于循证医学的精准给药方案。尤其对于非洲儿童这一关键人群，既要确保对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(G6PDd)患者的安全性，又要实现有效的传播阻断，剂量选择成为巨大挑战。

为解决这一难题，由Walter R.J. Taylor领衔的国际研究团队在《BMC Medicine》发表重要成果。研究人员通过整合药代动力学(PK)模型、临床安全数据和疟原虫传播阻断效果证据，设计了8种适配不同ACTs的SLDPQ给药方案。研究基于乌干达和刚果1137例6月龄-11岁疟疾患儿的临床试验数据，采用非房室模型分析伯氨喹暴露量(AUC_0-last)，建立包含剂量、年龄、基线血红蛋白(Hb)和CYP2D6代谢评分的预测方程。通过模拟不同体重区间的药物暴露，最终确定以2.5/3.75/5/7.5/15 mg固定片剂组合的给药方案，目标暴露量设定为1200 ng*h/mL（相当于60 kg成人服用15 mg PQ的预测值）。

关键方法

1. 多中心随机对照试验：在乌干达和刚果招募1137例急性无并发症恶性疟患儿，随机接受SLDPQ或安慰剂
2. 药代动力学分析：对250例患儿进行非房室模型分析，建立AUC预测方程
3. 剂量模拟：基于70万+非洲人体测量数据库，模拟4.5-90 kg体重区间的药物暴露
4. 安全性评估：监测血红蛋白动态变化、甲血红蛋白(metHb)峰值和不良事件

研究结果
PKPD血红蛋白关系
在G6PDd患儿中，SLDPQ组与安慰剂组的血红蛋白下降幅度无显著差异（Pearson相关系数r=0.12）。即使剂量达0.41 mg/kg，也未观察到PQ C_max或AUC与血红蛋白下降的相关性。

PKPD配子体关系
虽然PQ暴露量与第2天配子体减少率无直接关联，但接受≥0.21 mg/kg的患儿第3天配子体携带率显著降低。

PKPD甲血红蛋白关系

数据显示，SLDPQ组与安慰剂组的甲血红蛋白峰值分布重叠，且与PQ剂量、C_max或AUC无显著相关性。

给药方案设计

设计的8种方案包含4-8个剂量带：

• 独立方案使用全部PQ片剂规格，最高剂量22.5 mg
• 双氢青蒿素哌喹(DHAPP)和青蒿琥酯吡咯烷(ASPYR)方案包含完整PQ片剂系列
• 其他ACT方案主要使用3.75 mg片剂
• 首剂量带(2.5 mg)在4.5 kg患儿中最大剂量为0.56 mg/kg

讨论与意义
该研究首次为WHO 2012年建议提供了循证给药方案，具有三大突破：

1. 安全性验证：在急性疟疾感染的非洲G6PDd儿童中，0.25-0.5 mg/kg剂量范围内未出现临床显著溶血，输血率(~1%)与安慰剂相当
2. 剂量优化：通过PK模型证实，3.75 mg片剂可最小化儿童(尤其18月龄清除率峰值期)的暴露变异
3. 实施创新：提出"一片即一剂"的共包装策略，便于疟疾控制计划推广

研究强烈建议WHO重新认证3.75 mg片剂，这对5 kg以下儿童尤为关键。随着青蒿素耐药在非洲东部快速扩散，该成果为及时部署SLDPQ提供了技术支撑，将成为遏制耐药传播的关键工具。未来需进一步开发PQ颗粒剂，以提升婴幼儿给药的灵活性。