肠道益生菌Faecalibacterium prausnitzii通过增强抗肿瘤免疫提升NK/T细胞淋巴瘤PD-L1阻断疗效

本研究针对NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)免疫检查点阻断(ICB)疗法响应率低的临床难题，发现下一代益生菌Faecalibacterium prausnitzii(F. prausnitzii)及其代谢产物丁酸盐(butyrate)可显著增强抗PD-L1单抗疗效。通过构建NKTCL小鼠模型结合多组学分析，证实F. prausnitzii通过下调PD-L1表达、激活CD8+T细胞免疫应答，重塑肿瘤微环境，为联合免疫治疗提供新策略。

　　

自然杀伤/T细胞淋巴瘤(NKTCL)是一种与EB病毒(EBV)感染高度相关的侵袭性恶性肿瘤，在亚洲和南美洲发病率尤为突出。尽管免疫检查点阻断(ICB)疗法已在多种癌症中取得突破，但临床数据显示多数NKTCL患者对该疗法响应有限。这种治疗困境背后，隐藏着两个关键科学问题：如何克服肿瘤微环境(TME)的免疫抑制状态？是否存在能够增强ICB疗效的生物调节剂？

郑州大学第一附属医院淋巴瘤诊疗中心的研究团队将目光投向了肠道微生物群——这个被称为"人体第二基因组"的复杂生态系统。既往研究表明，特定肠道菌群能显著影响癌症免疫治疗效果，而被称为"下一代益生菌"的Faecalibacterium prausnitzii(F. prausnitzii)因其卓越的免疫调节功能备受关注。该团队在《BMC Medicine》发表的研究成果揭示，F. prausnitzii可通过其代谢产物丁酸盐(butyrate)增强抗PD-L1疗法对NKTCL的治疗效果，为改善这类难治性淋巴瘤的临床预后提供了全新思路。

研究采用多学科交叉方法：建立EL4和RMA两种NKTCL小鼠模型进行体内疗效评估；通过液质联用(LC-MS/MS)定量丁酸盐水平；运用流式细胞术分析免疫细胞亚群；采用多重免疫组化(mIHC)解析肿瘤微环境；结合16S rRNA测序评估抗生素干预后的菌群变化。此外，通过Western blot检测JAK-STAT通路关键蛋白表达。

F. prausnitzii增强抗PD-L1治疗的抗肿瘤功效
研究团队构建了EL4肿瘤小鼠模型，分别给予F. prausnitzii灌胃和抗PD-L1单抗联合治疗。结果显示，无论是肿瘤接种前(PreFP)还是接种后(PostFP)给予F. prausnitzii，都能显著增强抗PD-L1单抗的抑瘤效果。通过小动物活体成像和肿瘤重量测量证实，联合治疗组肿瘤生长受到显著抑制，Ki67免疫组化显示肿瘤细胞增殖明显减少。

F. prausnitzii衍生的丁酸盐与PD-L1阻断具有协同抗肿瘤作用
代谢组学分析发现，F. prausnitzii处理组小鼠粪便、血浆和肿瘤组织中丁酸盐水平显著升高。给予16 mM丁酸盐饮水的小鼠表现出与活菌类似的治疗效果，能显著增强抗PD-L1单抗疗效。Western blot分析显示，丁酸盐可抑制JAK-STAT信号通路活化，进而下调PD-L1表达，这一现象在KHYG-1、NKYS和YT三种人源NKTCL细胞系中得到验证。

丁酸盐和PD-L1阻断的协同抗肿瘤作用与增强抗肿瘤免疫相关
流式细胞术和mIHC分析揭示，丁酸盐联合抗PD-L1治疗显著增加了肿瘤微环境中CD8⁺T细胞浸润，提高CD8⁺/CD4⁺T细胞比例。ELISA检测显示肿瘤组织中干扰素-γ(IFN-γ)水平升高，表明抗肿瘤免疫应答增强。这些变化共同构成了更有利的免疫微环境。

F. prausnitzii减轻抗生素对抗PD-L1治疗的不良影响
临床中抗生素使用可能影响ICB疗效。研究通过抗生素鸡尾酒处理小鼠4天构建菌群紊乱模型，发现抗生素预处理会削弱抗PD-L1单抗疗效。而补充F. prausnitzii不仅能逆转这种负面影响，还能通过调节Ligilactobacillus、Lactobacillus等有益菌丰度，恢复肠道菌群α多样性。

这项研究首次系统阐明了F. prausnitzii及其代谢产物丁酸盐增强NKTCL免疫治疗的分子机制：通过抑制JAK-STAT通路下调PD-L1表达，同时激活CD8⁺T细胞免疫应答，实现对抗PD-L1治疗的协同增效。更值得注意的是，该研究提出了"肠道益生菌-代谢物-免疫调节"的新型治疗范式，为克服抗生素导致的ICB耐药提供了可行方案。这些发现不仅为NKTCL的临床治疗开辟了新途径，也为其他恶性肿瘤的联合免疫治疗策略设计提供了重要参考。