可注射原位形成水凝胶用于局部麻醉剂控释的钙-海藻酸盐体系开发与性能调控

推荐：本研究针对局部麻醉剂半衰期短、需频繁给药的临床难题，开发了基于钙-海藻酸盐（Ca2+-alginate）的可注射原位水凝胶系统。通过调控[Ca2+]/[COO?]比例（10-15）和聚合物浓度（1-1.5% w/v），实现了1-2分钟凝胶时间窗口及8小时利多卡因（LDC）缓释（80%释放量），为长效区域麻醉提供了新型递送平台。

　　

局部麻醉在手术镇痛中不可或缺，但现有麻醉剂如利多卡因（Lidocaine, LDC）存在作用时间短（通常仅1-2小时）的缺陷，临床需通过导管持续输注或反复注射维持药效，不仅增加感染风险，还可能导致神经损伤。尽管通过剂型改良或联合用药可适度延长作用时间，但突破性进展仍需依赖新型递送系统。可注射原位形成水凝胶因其微创性和空间定位优势成为研究热点，其中钙交联海藻酸盐（Ca²⁺-alginate）因其卓越的生物相容性和对神经组织的潜在保护作用备受关注。然而，现有技术面临两大挑战：快速凝胶（<1分钟）不利于大体积注射，且多孔结构难以滞留小分子药物。

针对这些关键问题，挪威奥斯陆大学的研究团队在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》发表研究，开发了基于内部凝胶化技术的缓释系统。该技术利用D-葡萄糖酸-δ-内酯（GDL）调控CaCO₃的pH依赖性溶解，实现Ca²⁺的渐进释放，从而控制交联动力学。研究通过流变学分析、体外释放实验和结构稳定性测试，系统考察了[Ca²⁺]/[COO^?]比例（10-15）和聚合物浓度（1-1.5% w/v）对凝胶时间、储能模量（G′）和药物释放的影响。

主要技术方法

1. 内部凝胶化技术：通过GDL水解调控Ca²⁺释放速率
2. 流变学表征：采用振荡剪切测试监测溶胶-凝胶转变及模量演变
3. 体外释放实验：流动池法（Ph.Eur. 2.9.3）模拟生理环境
4. 结构稳定性评估：监测PBS中凝胶溶胀/崩解行为

研究结果
3.1.1 凝胶时间调控
降低[Ca²⁺]/[COO^?]比例从15至10，1%和1.5%海藻酸盐凝胶时间分别从1.61/1.57分钟延长至2.63/2.78分钟。LDC的加入加速凝胶过程，使时间缩短至0.75-1.68分钟，仍满足注射窗口需求。

3.1.2 长期结构强度
高比例（15）样品在80分钟时G′达10⁴ Pa量级，但过量Ca²⁺反而削弱最终强度。1.5%海藻酸盐使G′提升近10倍，证实聚合物浓度主导力学性能。

3.2.2 LDC对网络结构影响
LDC通过竞争COO^?结合位点，使高比例样品G′降低50%，但低比例样品受影响较小，表明静电相互作用参与药物滞留。

3.3 体外释放与稳定性
所有配方8小时内释放80% LDC，符合Fickian扩散机制。1.5%海藻酸盐/低比例样品在PBS中维持结构完整性达7天，显著优于高比例配方（3天崩解）。

结论与意义
该研究成功构建了凝胶时间（1-2分钟）与力学性能可协调的注射平台，突破性地实现了小分子麻醉剂的持续释放（8小时）。创新性体现在：

1. 揭示[Ca²⁺]/[COO^?]比例的双重调控作用，平衡注射性与结构强度
2. 阐明LDC通过静电相互作用延缓扩散的新机制
3. 提供无需化学修饰的简易制备方案

该技术不仅适用于区域麻醉，还可拓展至其他带电小分子药物的局部递送，如抗癌药或神经营养因子。未来研究可探索钙离子响应型触发释放机制，或结合神经导管技术用于周围神经修复，具有广阔的临床转化前景。