综述：乳酸及乳酸化修饰在动脉粥样硬化性心血管疾病病理生理学中的新兴作用

（编辑推荐）本综述系统阐述了糖酵解副产物乳酸及其乳酸化修饰（lactylation）在动脉粥样硬化（AS）中的双重作用：既参与炎症反应、氧化应激等病理过程，又可能成为新型生物标志物和治疗靶点，为心血管疾病（CVD）研究提供新视角。

　　

Abstract
动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）作为一种以脂质蓄积和动脉壁炎症为特征的慢性疾病，是中大型动脉内膜下斑块形成的主要原因，进而导致缺血性心脏病和脑卒中。随着全球老龄化加剧，AS发病率显著上升。近年研究发现，糖酵解终产物乳酸（lactate）不仅参与细胞信号传导（如HIF-1α调控）、炎症反应（NF-κB通路激活）和代谢重编程（Warburg效应），其衍生的乳酸化修饰（蛋白质赖氨酸乳酸化，Kla）更在表观遗传调控中发挥重要作用。

乳酸代谢与AS的病理关联
缺氧条件下，血管内皮细胞和平滑肌细胞通过糖酵解产生大量乳酸，局部乳酸浓度升高可促进巨噬细胞向促炎M1型极化，加速泡沫细胞形成。乳酸脱氢酶（LDH）亚型LDH-A_高表达与斑块不稳定性正相关，而乳酸转运体MCT-1（monocarboxylate transporter 1）介导的乳酸外排则影响斑块微环境pH值。

乳酸化修饰的分子机制
组蛋白乳酸化（histone lactylation）通过竞争性抑制乙酰化修饰（acetylation）调控基因转录：例如H3K18la修饰促进IL-6等促炎因子表达，而H4K12la则抑制抗氧化酶SOD2转录。非组蛋白如p53的乳酸化修饰可影响细胞凋亡（apoptosis）进程，提示其在AS斑块稳定性调控中的潜在作用。

临床转化前景
血清乳酸水平与冠状动脉钙化评分（CACS）呈正相关，联合检测乳酸化修饰谱可能成为AS早期诊断标志物。靶向乳酸代谢酶（如PKM2变构调节剂）和乳酸化修饰酶（如去乳酸化酶SIRT2）的小分子化合物已在动物模型中显示抗AS效果，但需解决组织特异性递送难题。

未来挑战
当前研究尚需明确：①不同细胞类型乳酸化修饰的时空特异性；②乳酸代谢与肠道菌群衍生短链脂肪酸的交叉调控；③运动干预对循环乳酸水平与AS进展的剂量效应关系。多组学整合分析将为该领域提供突破方向。