迷走神经刺激通过OX-A/NLRP3/caspase-1/GSDMD通路抑制创伤性脑损伤后炎症与细胞焦亡的机制研究

本研究针对创伤性脑损伤（TBI）后神经功能缺损的临床难题，通过动物实验揭示迷走神经刺激（VNS）通过激活食欲素A（OX-A）信号通路，抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD介导的细胞焦亡和神经炎症，显著改善TBI大鼠的神经功能。该发现为TBI治疗提供了新型靶向干预策略，发表于《European Journal of Medical Research》。

　　

研究背景
创伤性脑损伤（TBI）是全球范围内致残和致死的主要原因之一，中国每年约13/10万人因此死亡。TBI后级联反应中的神经炎症和细胞焦亡（pyroptosis）是导致神经元损伤的核心机制。这种特殊的程序性细胞死亡伴随细胞膜破裂和促炎因子释放，由NLRP3炎症小体激活caspase-1，进而切割GSDMD蛋白形成膜孔驱动。尽管前期研究发现迷走神经刺激（VNS）对TBI具有神经保护作用，但其是否通过调控细胞焦亡发挥作用尚不明确。此外，下丘脑分泌的神经肽食欲素A（OX-A）已被证实参与TBI后意识恢复，但其与VNS的协同机制仍是未解之谜。

南昌大学第一附属医院康复医学科的研究团队在《European Journal of Medical Research》发表研究，首次揭示VNS通过OX-A/NLRP3/caspase-1/GSDMD信号通路抑制细胞焦亡，从而改善TBI后神经功能缺损。这一发现不仅阐明了VNS的新型作用机制，更为临床转化提供了理论依据。

关键技术方法
研究采用SPF级SD大鼠建立改良Feeney法TBI模型，通过颈部迷走神经电刺激（参数：30Hz/1mA）实施干预。实验分为假手术组、TBI组、TBI+VNS组及TBI+VNS+OX1R拮抗剂SB334867组。通过改良神经功能缺损评分（mNSS）和Morris水迷宫评估行为学改变；透射电镜观察线粒体形态；Western blot检测OX-A、NLRP3、ASC、caspase-1和GSDMD蛋白表达；免疫荧光和qPCR分析IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子。

研究结果

VNS改善TBI后神经功能缺损
mNSS评分显示VNS组神经功能显著优于TBI组（P<0.01），水迷宫实验证实VNS提升平台穿越次数和目标象限停留时间（P<0.05）。

VNS减轻脑组织损伤
透射电镜显示VNS组线粒体皱缩程度减轻，尼氏染色表明神经元排列更规整，空泡化减少。

VNS抑制神经炎症
免疫荧光显示VNS组IL-6、IL-1β、TNF-α表达量较TBI组降低50%以上（P<0.001）。

VNS通过OX-A抑制细胞焦亡
Western blot证实VNS上调OX-A表达2.3倍（P<0.01），同时降低NLRP3、caspase-1和GSDMD蛋白水平。拮抗剂SB334867可逆转该效应。

结论与意义
该研究首次阐明VNS通过OX-A/OX1R系统抑制NLRP3炎症小体活化，阻断caspase-1/GSDMD介导的细胞焦亡通路，从而减轻TBI后神经炎症和脑损伤。这一发现不仅拓展了对VNS神经保护机制的认识，更提示OX-A可作为TBI治疗的潜在靶点。研究为临床开发非侵入性VNS设备提供了理论支撑，尤其对改善发展中国家TBI患者的长期预后具有重要价值。未来研究需进一步优化VNS参数，并探索其在慢性期TBI中的应用效果。