血浆蛋白质组对血管性痴呆风险的因果效应：一项结合孟德尔随机化与实验验证的研究

本研究针对血管性痴呆(VaD)发病机制不明、缺乏有效治疗靶点的问题，通过孟德尔随机化(MR)分析结合动物实验验证，系统探究了血浆蛋白质与VaD的因果关联。研究人员基于冰岛deCODE健康研究(35,559人)和芬兰FinnGen数据库(2717例VaD患者)的GWAS数据，鉴定出MED4、NRXN1等9个关键血浆蛋白靶点，并通过2-VO大鼠模型验证其表达变化。结果揭示MED4(OR=1.819)等7个风险因子和CRYZL1(OR=0.387)等2个保护因子，为VaD的早期诊断和精准治疗提供了新方向。论文发表于《Cellular and Molecular Neurobiology》。

　　

随着全球老龄化加剧，血管性痴呆(VaD)已成为仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆类型，约占所有痴呆病例的30%。VaD起病隐匿且预后不良，常伴随认知功能快速衰退和生活质量下降，但目前尚无有效治疗手段。这种困境很大程度上源于对其发病机制的认识不足——尽管已知脑血管病变是核心诱因，但分子层面的驱动因素仍不明确。近年来，血浆蛋白质作为生物过程的直接执行者，在疾病诊断和治疗靶点发现中展现出巨大潜力。然而既往研究多局限于小样本观察性分析，难以区分蛋白质变化是VaD的因还是果。

中国中医科学院西苑医院的研究团队创新性地将孟德尔随机化(MR)与实验验证相结合，首次系统评估了血浆蛋白质组对VaD的因果影响。研究利用冰岛deCODE健康研究提供的4907种血浆蛋白GWAS数据(样本量35,559)和芬兰FinnGen联盟的VaD病例对照数据(2717例患者vs 393,024对照)，通过两样本MR分析筛选候选靶点，并采用双侧颈动脉结扎(2-VO)大鼠模型进行功能验证。

研究主要运用了三大关键技术：一是基于GWAS数据的孟德尔随机化分析，以单核苷酸多态性(SNP)为工具变量，采用逆方差加权(IVW)为主、加权中位数等方法为辅的多元统计策略；二是通过蛋白互作网络(PPI)和GO/KEGG富集分析解析生物学通路；三是建立2-VO血管性痴呆大鼠模型，结合Morris水迷宫行为学测试和qPCR技术验证靶基因表达。

MR分析发现关键血浆蛋白靶点
通过严格的多重检验校正(FDR<0.05)，最终锁定9个与VaD存在稳健因果关联的蛋白质。其中MED4风险效应最强(OR=1.819)，其表达下调可能通过破坏Mediator复合体功能影响脂代谢；突触黏附分子NRXN1(OR=1.125)在动物模型中呈现反常上调，提示缺血应激下的代偿机制。保护性蛋白CRYZL1(OR=0.387)和TMCC3(OR=0.327)则显示出神经保护潜力。

动物实验验证分子机制
2-VO模型成功复制了VaD特征性空间记忆障碍：手术组逃避潜伏期延长(P<0.05)，平台穿越次数减少。分子水平上，海马组织NRXN1表达显著升高(P<0.05)，而MED4和LRRTM4下调(P<0.05)，与MR预测方向一致。这种"MED4耗竭-NRXN1上调"的动态变化，揭示了血管性痴呆中转录调控与突触重塑的失衡机制。

通路分析揭示核心生物学过程
PPI网络识别出FN1、APOE等枢纽蛋白，GO分析显示靶蛋白主要富集于体液免疫调节、非经典NF-κB信号和应激MAPK通路。KEGG通路突出显示了抗原提呈、突触粘附分子等与神经炎症和突触功能障碍密切相关的路径。

这项研究的重要意义在于：首次通过遗传学证据确立了血浆蛋白质与VaD的因果关系，突破了过去观察性研究难以解决的反向因果难题。发现的MED4-NRXN1轴不仅为VaD提供了新型生物标志物组合，其介导的"转录-突触"双重调控机制更为干预策略开发指明方向。特别是NRXN1在VaD与阿尔茨海默病中呈现相反的表达模式，提示两种痴呆可能存在不同的代偿通路，这对精准分型治疗具有重要启示。

研究的局限性包括样本主要来自欧洲人群，以及动物模型与人类疾病的物种差异。未来需要扩大种族多样性验证，并进一步阐明MED4如何通过调控APOE等基因影响髓鞘完整性。团队计划在VaD患者脑脊液中验证这些蛋白标志物，推动其向临床应用转化。这项融合多组学与实验神经科学的研究，为攻克血管性痴呆这一重大公共卫生挑战提供了新视角。