单细胞测序与孟德尔随机化揭示阿尔茨海默病中血管周巨噬细胞的分子机制

本研究通过整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)与孟德尔随机化(MR)技术，首次系统解析了阿尔茨海默病(AD)中血管周巨噬细胞(PVMs)的关键分子机制。研究人员发现IFNGR1、KLHL5、NUMB和WDFY4四个基因通过IL-6_JAK_STAT3和Notch信号通路调控神经炎症，揭示了PVMs在AD进展中的双刃剑作用，为靶向干预提供了新思路。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为痴呆症的主要病因，其核心病理特征——神经炎症和免疫失调一直是研究难点。血管周巨噬细胞(PVMs)作为血脑屏障的"守门人"，在AD中扮演着复杂角色：既能清除毒性蛋白，又可能加剧炎症风暴。然而，PVMs如何精准调控这一平衡？其分子机制犹如黑箱，制约着靶向疗法的开发。

山西医科大学第一医院核医学科的研究团队在《Cellular and Molecular Neurobiology》发表突破性成果。研究者创新性地融合单细胞测序与孟德尔随机化两大前沿技术，对来自GSE264648和GSE53697数据库的49例AD脑样本进行多维度解析。关键技术包括：单细胞转录组聚类分析（UMAP降维）、细胞互作网络构建（CellChat）、孟德尔随机化因果推断（IVW法），以及免疫浸润分析（CIBERSORT）。

主要发现

1. 细胞异质性图谱：通过UMAP将161,594个细胞划分为8类，首次明确PVMs标志物为CD206⁺/CD163⁺群体，AD组M2型巨噬细胞比例显著升高（p<0.05）。
2. 关键基因鉴定：MR分析锁定4个AD风险基因——IFNGR1(OR=0.9990)、KLHL5(OR=0.9996)、NUMB(OR=0.9993)和WDFY4(OR=0.9996)，其表达与T细胞亚群显著相关（|r|>0.5）。
3. 通路调控机制：
   • IFNGR1通过NF-κB和TGF-β通路驱动神经炎症
   • WDFY4在Notch信号通路中富集（NES=8.86）
   • 伪时序分析揭示PVMs存在促炎/抗炎双分支发育轨迹
4. 免疫代谢重编程：GSVA显示KLHL5与p53通路关联，而NUMB调控线粒体纺锤体形成。

理论突破
该研究首次绘制了PVMs在AD中的动态调控网络：早期通过WDFY4/Notch通路维持稳态，晚期因IFNGR1/NF-κB过度激活导致M2型巨噬细胞浸润。特别值得注意的是，雌激素响应通路（与WDFY4相关）的发现为AD性别差异提供了新解释。

临床转化价值
研究提出的PVMs"双阶段调控"模型（清除Aβ→促进炎症）为精准干预提供时间窗，KLHL5介导的自噬通路可能成为延缓AD进展的新靶点。文中构建的miRNA调控网络（含356个节点）更为生物标志物开发奠定基础。这些发现将推动从"泛神经炎症抑制"到"PVMs精准调控"的治疗策略转变。