m6A甲基化标记物CTSS与CD53在糖尿病肾病发病机制中的新发现及其临床转化价值

本研究针对糖尿病肾病(DKD)中m6A RNA修饰的调控机制展开深入探索，通过整合生物信息学分析与实验验证，首次揭示CTSS和CD53作为m6A相关免疫调控关键分子，与肾小球滤过率(GFR)显著负相关。研究团队运用随机森林建模、共识聚类和qPCR技术，鉴定出两种特征性m6A甲基化模式，其中cluster B亚型呈现显著免疫细胞浸润特征，为DKD的分子分型及精准诊疗提供新靶点。

　　

糖尿病肾病(DKD)作为糖尿病最棘手的微血管并发症，全球约30%的糖尿病患者深受其扰，更是导致终末期肾病(ESRD)的首要元凶。尽管医学界投入大量研究，这种涉及糖代谢紊乱、炎症反应和表观遗传调控的复杂疾病，仍缺乏有效的早期诊断标志物和靶向治疗策略。近年来，RNA表观遗传修饰中的N⁶-甲基腺苷(m6A)修饰在肿瘤和心血管疾病中大放异彩，但其在DKD中的角色却如同蒙着面纱的谜题。

中国科学技术大学附属第一医院的研究团队在《BMC Nephrology》发表突破性研究，通过分析GSE30529、GSE47184和GSE104953三个肾脏活检数据集，结合高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)诱导的DKD小鼠模型，首次绘制出DKD特异的m6A修饰图谱。研究采用随机森林算法筛选关键m6A调节因子，通过共识聚类识别疾病亚型，并运用ssGSEA解析免疫微环境特征，最后经LASSO回归和动物实验锁定CTSS与CD53作为核心分子。

m6A RNA甲基化调节因子在DKD中的特征
蛋白互作网络揭示22个m6A调节因子的协同作用，其中8个在DKD肾小球中显著差异表达。WTAP与免疫细胞浸润呈正相关，而YTHDC2呈负相关，暗示m6A"读写器"对免疫微环境的精准调控。

功能分析揭示代谢-免疫轴失调
GO分析显示差异基因富集于肽反应、胶原形成等过程，GSEA提示DNA复制和剪接体通路异常。这些发现为理解高血糖如何通过表观遗传重编程损伤肾脏提供新视角。

m6A甲基化亚型的发现
共识聚类鉴定出两种DKD亚型：cluster A以MYC靶基因和氧化磷酸化通路激活为特征；cluster B则显著富集IL-6/JAK/STAT3信号和低氧通路，伴随CD8⁺T细胞、MDSC等免疫细胞浸润的"热肿瘤"样特征。

免疫微环境异质性解析
ssGSEA显示WTAP高表达组呈现更活跃的抗原呈递和干扰素反应，而YTHDC2高表达组免疫活性受抑。这种免疫分型为解释DKD患者对免疫治疗的差异响应提供理论依据。

关键生物标志物的确立
通过LASSO回归从20个候选基因中筛选出CTSS（组织蛋白酶S）和CD53（四跨膜蛋白），二者与GFR的负相关性（R=-0.82/-0.79）在Nephroseq数据库和小鼠模型中均获验证。qPCR显示DKD小鼠肾脏中CTSS和CD53表达显著上调。

这项研究首次系统阐明m6A修饰在DKD中的调控网络，创新性地提出基于m6A模式的疾病分型体系。发现的CTSS和CD53不仅可作为无创诊断标志物，其介导的"m6A-免疫串扰"机制更为开发靶向表观遗传-免疫联合疗法开辟新路径。特别值得注意的是，cluster B亚型患者可能从JAK抑制剂或PD-1阻断剂中获益，这种精准医疗策略将显著改善DKD治疗现状。未来研究需在更大队列中验证这些发现，并深入探索m6A甲基转移酶抑制剂对肾脏保护的潜在价值。