综述：肥厚型心肌病中的心肌肌球蛋白抑制剂

这篇综述系统阐述了心肌肌球蛋白抑制剂(CMI)在肥厚型心肌病(HCM)治疗中的突破性进展。文章详细分析了mavacamten和aficamten两种CMI通过靶向抑制肌动蛋白-肌球蛋白过度交联，显著改善梗阻性HCM(oHCM)患者左室流出道(LVOT)压力梯度、运动能力和生活质量的机制。特别强调了CMI带来的心脏逆向重构效应，以及REMS计划下的长期安全性数据。

　　

背景

肥厚型心肌病(HCM)是最常见的遗传性心脏病，发病率约1/200-500。其特征是左室(LV)肥厚伴或不伴左室流出道(LVOT)梗阻，临床表现包括劳力性呼吸困难、胸痛和晕厥，易并发房颤(AF)、心力衰竭和心源性猝死。传统药物治疗如β受体阻滞剂仅能缓解症状，而室间隔减容术(SRT)存在侵入性风险。

生理学基础

HCM主要由肌节蛋白突变导致肌丝收缩过度和舒张障碍。CMI通过结合心肌肌球蛋白ATP酶，稳定肌球蛋白头处于"关闭"状态，减少肌动蛋白-肌球蛋白交联。mavacamten半衰期7-9天，需4-6周达稳态；而新一代aficamten半衰期仅3.4天，2周内即可达稳态。

关键临床试验

EXPLORER-HCM研究显示mavacamten使37%患者达到主要终点(运动能力改善≥1.5 mL/kg/min且NYHA分级改善)，LVOT压力梯度降低47 mmHg。VALOR-HCM研究证实mavacamten可使82%的SRT候选患者避免手术。MAVA-LTE研究显示疗效可持续180周，仅1.3%因LVEF<50%永久停药。

SEQUOIA-HCM研究证实aficamten使峰值摄氧量(pVO₂)增加1.7 mL/kg/min，58.5%患者NYHA改善≥1级。MAVERICK-HCM和REDWOOD-HCM队列4显示CMI在非梗阻性HCM(nHCM)中可改善生物标志物，但ODYSSEY-HCM未达主要终点。

安全性特征

CMI主要风险是剂量依赖性LVEF降低(约10%患者出现一过性LVEF<50%)，但通过剂量调整可逆转。REMS项目真实数据显示仅4.6%出现LVEF<50%，1.3%需心衰住院。房颤发生率与安慰剂相当(约3%)，无明确致心律失常证据。

临床应用展望

2024美国指南将mavacamten列为oHCM的I类推荐。CMI展现出超越症状控制的疾病修饰潜力，包括LV质量指数(LVMI)降低、左房容积指数(LAVI)改善等逆向重构证据。正在进行的MAPLE-HCM研究将直接比较aficamten与美托洛尔的一线地位。

未来方向

需进一步明确CMI对硬终点(如心衰住院、死亡)的影响，探索其在HFpEF等超动力状态中的应用。人工智能辅助的NT-proBNP监测和心电图分析可能简化随访流程。