ALKBH5通过调控FOXM1的m6A甲基化驱动KRAS突变结直肠癌对西妥昔单抗耐药的机制研究

为解决KRAS突变结直肠癌（CRC）患者对西妥昔单抗（Cetuximab）耐药的关键机制问题，研究人员通过细胞与动物实验揭示了ALKBH5通过m6A去甲基化调控FOXM1表达，进而激活Wnt/β-catenin通路促进耐药的新机制。该研究为克服靶向治疗耐药提供了潜在干预靶点。

　　

结直肠癌（CRC）作为威胁人类健康的重大疾病，其KRAS突变患者常面临西妥昔单抗（Cetuximab）靶向治疗耐药的困境。最新研究发现，表观遗传调控因子ALKBH5在KRAS突变型CRC中异常高表达，通过特异性去除癌基因FOXM1 mRNA上的m⁶A修饰，显著增强其蛋白表达水平。这种调控作用在体外药物梯度筛选模型和动物移植瘤实验中均得到验证——ALKBH5的过表达使肿瘤细胞获得耐药"盔甲"，而敲低ALKBH5则能重新唤醒癌细胞对西妥昔单抗的敏感性。

机制层面，研究团队运用转录组测序结合甲基化RNA免疫共沉淀（MeRIP）技术，首次捕捉到ALKBH5-FOXM1-Wnt/β-catenin这条调控轴：去甲基化的FOXM1如同"分子开关"，激活经典致癌通路Wnt/β-catenin，促使β-catenin蛋白在细胞核内聚集，最终驱动耐药表型。这一发现不仅解释了KRAS突变患者耐药的新机制，更提示ALKBH5-m⁶A-FOXM1可能成为逆转耐药的精准治疗靶标。