老年房颤患者中艾多沙班群体药代动力学特征与剂量优化研究

本研究针对老年房颤患者使用艾多沙班（edoxaban）时缺乏群体药代动力学（popPK）数据的问题，通过前瞻性队列建立popPK模型并进行剂量模拟。研究发现老年患者PK参数与关键试验人群存在显著差异（清除率9.02 L/h，PPI使生物利用度降低24%），30mg剂量导致42.4%患者潜在过量风险，为临床个体化给药提供了重要依据。

　　

房颤是老年住院患者中最常见的心律失常，近半数高龄患者面临卒中风险。虽然新型口服抗凝药艾多沙班（edoxaban）被广泛用于卒中预防，但这类药物在老年虚弱患者中的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）行为却鲜有研究。由于老年人群在临床试验中代表性不足，加上其生理机能衰退导致的PK变异性增大，临床医生往往在缺乏充分数据支持的情况下使用这种高风险药物，这就像"蒙着眼睛走钢丝"——稍有不慎就可能因药物过量引发出血，或剂量不足导致血栓。

为破解这一临床困境，某研究团队在《Journal of Thrombosis and Haemostasis》发表了针对老年房颤患者的艾多沙班群体药代动力学（population PK, popPK）研究。这项研究招募了17名中位年龄达87岁的虚弱患者（四分位距83-90岁），收集85份稳态血样，首次建立了包含母药及其M4代谢物的二室模型。研究人员采用非线性混合效应建模（NONMEM）分析数据，并通过1000次蒙特卡洛模拟评估不同给药方案的暴露风险。

关键方法：研究采用前瞻性观察设计，纳入接受常规艾多沙班治疗的老年房颤患者。通过高效液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）测定血药浓度，建立包含协变量分析的popPK模型。采用Pearson相关系数（ρ）评估艾多沙班与因子Xa抑制活性的相关性，并通过模拟计算各剂量组超出治疗窗的概率。

结果
Abstract
Background：研究证实老年患者存在独特的PK特征，常规剂量可能导致异常药物积累。

Objectives：模型显示老年患者关键PK参数与ENGAGE AF-TIMI 48试验人群存在显著差异：吸收速率常数（K_a）0.104 h^-1，清除率（CL）9.02 L/h，中央室和周边室分布容积分别为47.4 L和42.7 L。

Methods：质子泵抑制剂（PPI）使相对生物利用度降低24%，但两组谷浓度（C_min）>43 ng/mL的比例无统计学差异（近50%患者超标）。

Results：艾多沙班浓度与因子Xa抑制活性高度相关（ρ=0.966）。剂量模拟显示15mg、30mg和60mg的过量风险分别为6.75%、42.4%和84.25%。

Conclusion：PPI的临床影响有限，但老年患者普遍存在暴露量增加现象，可能与年龄相关的肾清除率下降有关。

这项研究犹如为老年抗凝治疗点亮了一盏明灯。其创新性在于首次量化了高龄虚弱患者的艾多沙班暴露风险，揭示当前固定剂量指南可能导致近半数患者暴露超标。虽然PPI会降低生物利用度，但模型显示这种影响不足以抵消年龄相关的PK改变。更重要的是，研究建立的popPK模型为个体化给药提供了计算基础，30mg剂量组42.4%的过量概率尤其值得临床警惕。这些发现促使我们重新审视老年抗凝治疗的风险收益比，也为后续开展基于PK参数的剂量调整研究奠定了方法学基础。正如研究者所言，未来需要探索基于肾功能的阶梯式给药方案，在预防卒中与规避出血风险之间找到更精准的平衡点。