17β-雌二醇通过PI3K/AKT/mTOR通路激活自噬减轻同型半胱氨酸诱导的内皮细胞炎症：高血压防治新机制

湖南师范大学附属第一医院团队针对高同型半胱氨酸(Hcy)诱发血管炎症的关键难题，通过559例女性队列研究和HUVECs实验，首次揭示雌激素(E2)通过PI3K/AKT/mTOR通路激活自噬、抑制TNF-α等炎症因子释放的分子机制，为绝经期高血压的激素替代治疗提供理论依据。

　　

血管内皮就像人体血管的"智能防护服"，不仅隔离血液成分，更能感知环境变化并作出反应。当同型半胱氨酸(Hcy)这种"代谢垃圾"在血液中堆积时，会引发内皮细胞炎症风暴，成为高血压和动脉粥样硬化的帮凶。有趣的是，绝经前女性心血管疾病风险显著低于同龄男性，这种"性别保护伞"现象与雌激素密切相关。然而，雌激素如何通过细胞自噬——这种"细胞自我清理"机制来对抗Hcy的破坏作用，仍是未解之谜。

湖南师范大学附属第一医院的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究，通过临床-基础相结合的策略揭开了这一谜底。研究人员首先对559名30-90岁女性进行病例对照研究，发现高血压患者血浆E2水平(16.14±17.40 pg/mL)显著低于正常血压组(38.92±26.05 pg/mL)，而Hcy和hs-CRP水平则明显升高。更关键的是，同时患高血压和高同型半胱氨酸血症(HHcy)的患者E2水平最低(10±11.95 pg/mL)，hs-CRP水平最高(3.71±9.42 mg/L)，提示E2可能通过调控炎症因子发挥保护作用。

为验证这一假设，团队采用人脐静脉内皮细胞(HUVECs)模型，发现4μM Hcy处理导致细胞存活率下降、乳酸脱氢酶(LDH)泄漏增加和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)分泌升高，而200 nM 17β-雌二醇(E2β)处理可显著逆转这些损伤。透射电镜观察到E2β能增加Hcy处理细胞中自噬体形成，Western blot显示E2β下调磷酸化AKT(p-AKT)和磷酸化mTOR(p-mTOR)表达，同时升高微管相关蛋白轻链3II/I(LC3II/I)比值、降低p62蛋白水平。当使用AKT抑制剂MK2206或自噬抑制剂3-MA预处理时，E2β的上述保护效应被显著削弱。

主要技术方法包括：1）559例女性人群的病例对照研究（来自湖南师范大学附属第一医院）；2）CCK-8法和LDH检测评估细胞活力；3）透射电镜观察自噬体；4）Western blot分析PI3K/AKT/mTOR通路蛋白表达；5）酶联免疫吸附试验检测炎症因子TNF-α。

【研究结果】
• 临床特征分析：高血压组年龄、Hcy和hs-CRP水平显著高于正常血压组，而雌激素水平呈相反趋势。Logistic回归显示雌激素是高血压保护因素(OR=0.974)，Hcy和hs-CRP是危险因素(OR分别为1.282和5.354)。
• 雌激素保护效应：200 nM E2β最佳浓度下，Hcy诱导的HUVECs增殖抑制被逆转，LDH泄漏率从25.6%降至12.3%，TNF-α分泌量降低约50%。
• 自噬激活证据：电镜显示E2β处理组自噬体数量较Hcy单独处理组增加3倍，LC3II/I比值提高2.1倍，p62蛋白水平下降62%。
• 信号通路验证：E2β使p-AKT和p-mTOR表达分别降低45%和38%，该效应可被MK2206阻断。

这项研究首次阐明雌激素通过"PI3K-AKT-mTOR-LC3"信号轴激活自噬、减轻Hcy诱导的内皮炎症的分子机制。临床数据揭示雌激素与hs-CRP存在负交互作用(OR=0.791)，为绝经期激素治疗(MHT)的时间窗理论提供了新依据。特别值得注意的是，在HHcy环境下，雌激素的自噬调节作用表现出"双刃剑"特性——适度激活可清除受损细胞器，但过度激活可能导致内皮细胞死亡。该发现为开发靶向自噬通路的高血压治疗策略开辟了新思路，提示未来MHT方案需综合考虑患者Hcy水平。研究也存在局限性，如自噬分析仅依赖Western blot，未来需通过动物实验进一步验证。这些成果为理解雌激素心血管保护作用的"性别差异"现象提供了重要分子基础，对女性心血管疾病的一级预防具有指导意义。