肠道菌群紊乱通过色氨酸代谢促进生长激素型垂体神经内分泌肿瘤进展的多组学研究

本研究针对生长激素型垂体神经内分泌肿瘤(GH-PitNETs)的发病机制，通过16S rRNA测序和代谢组学分析，首次揭示了患者肠道菌群中拟杆菌属(Bacteroides)富集、双歧杆菌属(Bifidobacterium)减少的失衡特征，并发现血清3-吲哚乙酸(IAA)通过激活cAMP通路促进GH分泌。该研究为GH-PitNETs的微生物-代谢轴机制提供了新见解，发表于《Scientific Reports》。

　　

生长激素型垂体神经内分泌肿瘤(GH-PitNETs)占所有垂体肿瘤的20-30%，其发病机制一直是神经内分泌领域的未解之谜。传统研究多聚焦于遗传突变如GNAS基因异常，但越来越多的证据表明，肠道微生物这座"被遗忘的器官"可能通过代谢产物远程调控肿瘤微环境。尤其令人困惑的是，为何这类患者常伴随糖代谢异常和特殊体型改变？这些全身性症状是否与肠道菌群的"跨界对话"有关？

中国医学科学院北京协和医院的研究团队在《Scientific Reports》发表突破性研究，首次绘制了GH-PitNETs患者的肠道菌群-代谢物图谱。通过对20例患者和30例健康对照的粪便及血清样本进行多组学分析，发现患者肠道中促炎的Intestinibacter bartlettii等菌株异常增殖，而保护性的Blautia等菌群显著减少。更关键的是，血清代谢组检测到154种差异代谢物，其中色氨酸代谢产物3-吲哚乙酸(IAA)水平异常升高，与肿瘤标志物呈正相关。

研究采用16S rRNA基因测序分析肠道菌群组成，结合LC-MS非靶向代谢组学检测血清代谢物。通过GH3细胞系和小鼠模型，利用EdU增殖实验、ELISA和Western blot等技术验证机制。

研究结果
Characteristics of the research cohort
患者组BMI(27.16±2.959 kg/m²)显著高于对照组，35%伴发糖尿病，符合GH-PitNETs代谢紊乱特征。

Overview of the gut microbiome
菌群α多样性无差异，但β多样性显著分离。患者组拟杆菌门相对丰度(23.2%)是对照组(10.8%)的2倍，而双歧杆菌等有益菌减少。

Relationship between the gut microbiota and clinical phenotype
Intestinibacter bartlettii等菌株与GH水平、Knosp分级正相关，提示特定菌群可能参与肿瘤进展。

Changes in serum metabolites
色氨酸代谢通路显著富集，其中IAA和3-甲基吲哚(3MI)水平异常升高，ROC曲线显示IAA诊断AUC>0.9。

IAA contributes to GH3 cell growth hormone secretion and proliferation
1μM IAA使GH3细胞增殖率提高2倍，GH分泌量增加3.5倍。RNA-seq证实cAMP和MAPK通路激活，Western blot显示AHR/p-CREB/Pit1蛋白表达上调。

这项研究开创性地揭示了"肠-脑轴"在垂体肿瘤中的作用机制：肠道菌群紊乱→色氨酸代谢异常→IAA水平升高→激活AHR/cAMP通路→促进GH分泌和肿瘤进展。不仅为GH-PitNETs提供了新的生物标志物(IAA)，更提示通过膳食调节色氨酸代谢或靶向特定菌群可能成为治疗新策略。值得注意的是，该研究首次将微生物代谢物与垂体激素分泌的分子开关(cAMP)直接关联，为神经内分泌肿瘤的微环境调控理论增添了重要拼图。未来需要扩大样本验证菌群特征，并探索IAA能否作为疗效监测指标。