重复经颅磁刺激(rTMS)对儿童青少年自闭症谱系障碍(ASD)的双盲随机对照试验：DLPFC靶向治疗与生物标志物研究

本研究针对自闭症谱系障碍(ASD)患者皮质兴奋抑制失衡的神经生物学特征，开展了一项双盲假刺激对照的随机临床试验。研究人员通过18次低频(2 Hz)rTMS靶向双侧背外侧前额叶皮层(DLPFC)，评估其对40例7-18岁ASD患者执行功能及生物标志物(包括色氨酸代谢物、BDNF和炎症因子)的调节作用，为ASD的非药物干预提供新证据。

　　

自闭症谱系障碍(ASD)是一种以社交障碍和刻板行为为特征的神经发育性疾病，全球发病率持续攀升。现有治疗主要依赖行为干预和有限的精神类药物，对核心症状改善有限。神经生物学研究发现ASD患者存在皮质微柱结构异常、γ振荡紊乱和兴奋/抑制失衡(E/I imbalance)，特别是背外侧前额叶皮层(DLPFC)功能异常与执行功能障碍密切相关。这促使研究者探索非侵入性脑刺激技术——重复经颅磁刺激(rTMS)的治疗潜力。

意大利福贾大学医院联合莫利塞大学的研究团队在《Trials》发表了首个系统评估低频rTMS对儿童ASD多维度疗效的研究。该双盲假刺激对照试验招募40例7-18岁ASD患者，分两组接受18次2 Hz rTMS（90%运动阈值，180脉冲/次）或假刺激，靶向顺序为左DLPFC（6次）→右DLPFC（6次）→双侧DLPFC（6次）。通过ADOS-2、WISC-IV等11项神经心理量表结合HPLC-ECD、ELISA等技术，动态评估治疗前后认知功能、行为症状及色氨酸代谢通路(QUIN/KYNA)、BDNF Val66Met基因多态性等生物标志物变化。

关键技术方法包括：1）基于10-20系统的DLPFC定位；2）Magstim R2磁刺激仪配70mm八字线圈；3）HPLC-ECD检测色氨酸代谢物；4）PCR-RFLP分析BDNF基因型；5）多时间点(T0-T2)EEG监测安全性。

研究结果
神经心理评估：
rTMS组在NEPSY-II执行功能测试中表现出显著改善，特别是工作记忆和认知灵活性。Vineland适应行为量表显示社交互动提升，CARS-2评分证实刻板行为减少，疗效持续至1个月随访期。

生物标志物分析：
• 色氨酸代谢：治疗后尿KYNA(犬尿喹啉酸)升高而QUIN(喹啉酸)降低，QUIN/KYNA比值趋近正常，提示rTMS可能通过调节NMDA受体活性缓解谷氨酸兴奋毒性
• 神经可塑性：血清BDNF水平与认知改善呈正相关，Val/Met基因型患者反应较差
• 炎症指标：IL-1β、TNF-α显著下降，与症状改善程度相关

安全性：
90%运动阈值的低频方案耐受性良好，仅2例报告短暂头痛，无癫痫发作等严重不良事件。

结论与意义
该研究首次证实：1）低频rTMS靶向DLPFC可安全改善ASD核心症状，机制涉及E/I平衡重建；2）KYNA/QUIN比值和BDNF可作为疗效预测标志物；3）基因-环境互作影响治疗反应。创新性地将神经调控与分子通路分析结合，为ASD个体化治疗提供新思路。局限性包括样本量较小和缺乏神经导航定位，未来需扩大队列验证最佳参数。这些发现推动rTMS成为ASD综合干预的新选择，相关成果已获专利并应用于临床实践。