靶向癌症细胞异常分子通路的新型噻二唑-噻唑烷酮杂合支架小分子抑制剂开发

本研究针对癌症治疗中分子通路异常调控的关键问题，设计合成15种新型噻二唑-噻唑烷酮杂合化合物。通过细胞实验发现化合物7对肝癌HepG2（IC50=15.20±2.0 μM）和肺癌WI38（13.23±1.0 μM）表现出显著抑制活性，分子对接揭示其通过靶向人肝型谷氨酰胺酶（human liver-type glutaminase）发挥作用。ADMET分析证实先导化合物的成药性，为开发多靶点抗癌药物提供新思路。

　　

癌症作为全球主要健康威胁，其治疗面临肿瘤耐药性和传统化疗药物毒副作用等重大挑战。近年来，靶向调控异常分子通路的小分子抑制剂成为研究热点，其中噻二唑和噻唑烷酮类化合物因其独特的生物活性备受关注。Najran大学和Abbottabad科学技术大学的研究团队创新性地将这两种药效团整合到单一分子中，开发出具有双重作用机制的新型抗癌候选药物，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究采用多学科交叉策略，主要运用三步有机合成法构建噻二唑-双噻唑烷酮杂合支架，通过核磁共振（¹HNMR、¹³CNMR）和高分辨质谱（HREI-MS）进行结构确证。采用德国DSMZ提供的四种癌细胞系（HepG2、MCF-7、HCT-116、WI38）进行体外抗增殖实验，以多柔比星（Doxorubicin）为阳性对照。通过AutoDock Vina进行分子对接模拟，并利用SwissADME平台进行ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性预测。

化学合成与表征

通过三步反应成功构建15种新型杂合化合物，收率达65%-82%。关键中间体经乙酸催化环化获得，最终产物经薄层色谱（TLC）监测纯度。化合物7（C₂₉H₁₅F₉N₆O₂S₃）以78%收率获得，熔点为203-207°C，其结构通过波谱学手段充分表征。

抗癌活性评价

所有化合物在四种癌细胞系中显示出15.20±2.0至94.71±2.5 μM的抑制范围。三氟甲基取代的化合物7对HepG2和WI38活性最强（IC₅₀分别为15.20±2.0和13.23±1.0 μM），显著优于多柔比星（31.20±0.5和52.58±2.22 μM）。羟基/氟双取代的化合物5对MCF-7和HCT-116表现出特异性抑制（18.13±1.0和17.23±2.5 μM）。结构-活性关系表明，电子 withdrawing基团（如-CF₃）和氢键供体（-OH）能显著增强活性。

分子机制研究

分子对接显示化合物7通过Pi-烷基相互作用（4.29 ?）与LYS:A:55结合，形成常规氢键（4.45 ?）与SER:A:59作用，稳定结合于人肝型谷氨酰胺酶活性口袋。Lineweaver-Burk分析证实其竞争性抑制特性，Km值随浓度增加而升高。剂量反应实验显示其IC₅₀与抑制率呈正相关。

ADMET特性

先导化合物7显示87.48%的肠道吸收率，无hERG心脏毒性风险（预测值-2.765 logBB），且不抑制CYP2D6代谢酶。类药五原则（Lipinski's Rule of Five）分析显示其具有良好的口服生物利用度潜力。

该研究通过合理的分子杂交策略，开发出具有多靶点抑制特性的抗癌先导化合物。化合物7通过独特的三氟甲基药效团实现对人肝型谷氨酰胺酶的高效靶向，其优异的ADMET特性为后续临床前研究奠定基础。这项工作不仅提供了新的抗癌候选药物，更展示了将计算化学与实验生物学相结合的现代药物研发范式的价值，对PI3K/AKT/mTOR等关键癌症通路的靶向治疗具有重要启示意义。