综述：细胞衰老及其他年龄相关机制在骨骼疾病中的作用

这篇综述系统阐述了细胞衰老及其衰老相关分泌表型（SASP）在骨质疏松（OP）、骨关节炎（OA）、椎间盘退变（IVDD）等骨骼疾病中的核心作用，揭示了靶向清除衰老细胞或恢复细胞活力的治疗潜力。文章创新性地提出衰老微环境中BMSCs、OBs、OCs等细胞的交互网络，并详细分析了Keap1/Nrf2、mTORC1、TGF-β/Smad等关键通路，为抗衰老治疗提供了多靶点干预策略。

　　

引言

骨骼作为代谢活跃的持续重塑组织，其衰老过程伴随着细胞功能紊乱和微环境失衡。研究表明，衰老细胞积累和SASP因子释放是驱动年龄相关性骨骼疾病的核心机制。在65岁以上人群中，骨骼疾病已成为致残的首要因素，揭示其分子机制对开发新型抗衰老疗法至关重要。

骨质疏松中的细胞衰老机制

骨髓间充质干细胞(BMSCs)
衰老的BMSCs表现出成骨分化能力下降和脂肪化倾向。单细胞测序发现Fgfr3-creER⁺和Lepr-cre⁺亚群随年龄发生显著改变，而CXCL12⁺LepR⁺细胞向脂肪谱系分化。表观遗传学分析显示，衰老BMSCs中H3K4me1修饰增加而SOX5表达降低，线粒体功能障碍通过ROS爆发进一步加剧衰老。

成骨细胞(OBs)
CD24⁺和Osteolectin⁺OBs表现出典型衰老特征。mTORC1通过Scn1a通道引起Ca²⁺内流激活NFAT/ATF3/p53通路，而METTL3缺失导致Hspa1a mRNA稳定性下降。衰老OBs分泌的SHN3通过抑制SLIT3表达阻碍H型血管形成。

破骨细胞(OCs)
衰老微环境中RANKL/OPG比例失衡导致OCs过度活化。有趣的是，OCs来源的ANG通过PLXNB2介导的rRNA转录延缓内皮细胞衰老，而SPP1缺失则损害BMSCs的TGFβ1/SMAD3信号传导。

骨细胞(OCYs)
占骨骼细胞90%的OCYs衰老后线粒体自噬相关基因Atg7/Map1lc3a表达降低， perilacunar/canalicular重塑(PLR)功能受损。衰老OCYs分泌的TPM1缺失外泌体显著抑制BMSCs成骨分化。

骨关节炎中的衰老特征

软骨细胞
circRREB1通过miR-182-5p/SIRT1轴调控衰老，而PDZK1缺失导致机械应力诱导的线粒体功能障碍。衰老软骨细胞分泌的EVs富含miR-34a/miR-24/miR-150，通过旁分泌加速邻近细胞衰老。

间充质干细胞
m⁶A去甲基酶ALKBH5下调导致CYP1B1 mRNA稳定性增加，而HP1α/LAP2核纤层蛋白缺失促进炎症。Gremlin 1⁺细胞耗竭被发现是软骨退变的关键因素。

滑膜细胞
衰老滑膜成纤维细胞通过PI3K/ERK通路分泌促炎脂肪因子，而CD38⁺巨噬细胞通过NAD⁺耗竭加速衰老进程。

椎间盘退变的衰老机制

髓核细胞(NPCs)
机械敏感通道Piezo1过表达引发线粒体功能障碍，cGAS/STING轴异常激活导致DNA损伤相关衰老。Keap1/Nrf2/Wnt5a信号轴被证实具有保护作用，而自噬受体NLRX1缺失会诱发过度线粒体自噬。

纤维环细胞(AFCs)
SHH信号衰减导致细胞极性丧失，CD133⁺/Notch1⁺干细胞标志物表达下降显著削弱组织修复能力。

软骨终板细胞(CEPCs)
Hippo-CCL3信号激活异常应力诱导的OC分化，而衰老巨噬细胞分泌IL-10通过STAT3通路促进终板硬化。

治疗策略展望

四种抗衰老策略展现出临床潜力：

1. 药物干预：D+Q组合通过抑制BCL-2清除衰老细胞，ABT263靶向BCL-X_L通路
2. 细胞治疗：uPAR-CAR-T细胞特异性清除衰老细胞，BMSCs移植改善线粒体功能
3. 基因编辑：AAV介导的YAP/CBX4过表达逆转衰老，miR-204拮抗剂恢复软骨稳态
4. 疫苗开发：靶向NGF的VLPs疫苗在OA模型中显著缓解疼痛

总结

骨骼系统的衰老呈现多细胞、多通路的网络特征。未来研究需聚焦：①SASP在器官间传递的分子机制；②衰老生物标志物的精准鉴定；③个性化抗衰老方案的优化。通过整合"骨-肌肉-神经"轴的多器官调控机制，有望开发出改善老龄人群生活质量的创新疗法。