孤儿受体GPR153通过调控cAMP-YAP/TAZ-NF-κB信号轴促进血管损伤反应

本研究揭示了孤儿受体GPR153在血管损伤中的关键作用。研究人员通过单细胞测序发现GPR153在损伤血管中特异性上调，进而利用条件性基因敲除小鼠模型证明：GPR153通过抑制cAMP水平，调控CREB磷酸化、YAP/TAZ稳定性和NF-κB活化，促进血管平滑肌细胞增殖/去分化和内皮细胞炎症激活。该研究为动脉粥样硬化、血管再狭窄等血管病变提供了新的治疗靶点。

　　

在心血管疾病领域，血管损伤后的病理性重塑一直是治疗的难点。当血管受到机械损伤、缺血或炎症刺激时，血管平滑肌细胞(VSMCs)会发生从收缩型向合成型的表型转换，同时内皮细胞(ECs)激活炎症反应，这些变化共同促进新生内膜形成和血管狭窄。尽管已知G蛋白偶联受体(GPCRs)在血管细胞功能调控中起重要作用，但大量孤儿GPCRs的功能仍属未知。

德国马克斯·普朗克心脏与肺研究所(Max Planck Institute for Heart and Lung Research)的Jingchen Shao等研究人员通过单细胞RNA测序分析发现，孤儿受体GPR153在损伤血管的VSMCs和ECs中显著上调。为阐明其功能，研究团队构建了平滑肌特异性(Myh11-CreERT2)和内皮特异性(Slco1c1-CreERT2)的GPR153条件性敲除小鼠，结合人类原代血管细胞模型，系统研究了GPR153在血管损伤反应中的作用机制。相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究主要采用以下关键技术：1) 单细胞RNA测序分析人类和小鼠血管细胞中GPCRs表达谱；2) CRISPR/Cas9基因编辑构建Gpr153-flox小鼠；3) 血管损伤模型(颈动脉结扎和大脑中动脉闭塞)；4) 多组学分析(cAMP ELISA、Western blot、免疫荧光等)；5) 行为学评估神经炎症和脑缺血模型。

GPR153在损伤血管中特异性上调

通过分析已发表的单细胞数据集发现，在动脉粥样硬化、血管再狭窄和心肌梗死等多种血管损伤模型中，GPR153在VSMCs中的表达频率显著增加。人类动脉粥样硬化斑块和梗死心肌中的VSMCs也呈现类似变化。

GPR153调控VSMCs增殖和分化

在人类主动脉平滑肌细胞(hAoSMCs)中敲低GPR153导致增殖标志物PCNA和MKI67表达降低，EdU掺入减少。小鼠平滑肌特异性GPR153敲除(iSM-G153-KOs)显著减轻颈动脉结扎诱导的新生内膜形成，表现为VSMCs增殖减少、收缩标志物Acta2/Myh11下调减弱。机制研究表明，GPR153缺失导致cAMP水平升高、CREB磷酸化增强，进而抑制YAP/TAZ活性和NF-κB信号通路。

GPR153调控ECs炎症反应

在人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)中，LPS和TNFα通过NF-κB依赖性机制诱导GPR153表达。敲低GPR153增加cAMP水平和CREB磷酸化，减少TAZ表达和NF-κB活化，从而降低炎症因子(ICAM1/VCAM1)表达和白细胞黏附/迁移。内皮特异性GPR153敲除(iBEC-G153-KOs)减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和脑缺血损伤，表现为中枢神经系统炎症浸润减少和神经功能改善。

GPR153抑制cAMP产生的机制

在HEK293T细胞中的研究表明，GPR153通过不依赖于G_i/o但需要G_αs的机制抑制基础的和激动剂诱导的cAMP产生。过表达GPR153降低cAMP水平和CREB磷酸化，而敲低GPR153则产生相反效应。

这项研究首次阐明了孤儿受体GPR153在血管损伤反应中的关键作用，揭示了其通过"抑制cAMP-CREB-促进YAP/TAZ/NF-κB"的信号轴调控血管细胞功能的分子机制。在VSMCs中，GPR153促进增殖和去分化；在ECs中，GPR153增强炎症反应。这些发现为理解血管重塑的分子基础提供了新视角，并为动脉粥样硬化、血管再狭窄、卒中等血管病变的治疗提供了潜在新靶点。特别值得注意的是，GPR153在多种血管损伤模型中均显著上调，且其调控机制在人类和小鼠血管细胞中保守，增强了这些发现的临床转化潜力。