肿瘤血管适应性粘附可吸收微球（3Asphere）实现可持续经动脉化疗栓塞治疗

本研究针对传统经动脉化疗栓塞（TACE）治疗中微球血管堆积松散和药物释放不佳的问题，开发了基于透明质酸（HA）的肿瘤血管适应性、粘附可吸收微球（3Asphere）。通过微流控和自由基聚合技术，3Asphere实现了均匀尺寸、渐进降解（2个月内）及化疗药物（如表柔比星、伊立替康、顺铂）的快速包载与缓释。在兔VX2原位肝癌模型中，3Asphere通过CD44介导的主动粘附显著抑制肿瘤生长并延长生存期，联合表柔比星后进一步阻断肺转移。该研究为肝肿瘤TACE治疗提供了多功能先进平台。

　　

肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，经动脉化疗栓塞（TACE）作为不可切除肝肿瘤的一线疗法，其疗效受限于传统栓塞微球的机械性能不足和药物释放不可控。现有微球（如Embosphere^?和CalliSpheres^?）因尺寸分布宽、弹性差，难以有效栓塞远端肿瘤血管，且药物释放存在突释或残留问题。此外，非降解材料可能引发炎症并阻碍重复治疗。因此，开发兼具血管适应性、主动靶向和可控降解的栓塞微球成为临床迫切需求。

苏州大学的研究团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究，通过微流控和自由基聚合技术构建了透明质酸（HA）基3Asphere微球。该微球具有以下优势：（1）尺寸均一（CV<2%），可精准调控（40-180μm）；（2）通过HA-CD44轴主动粘附肿瘤血管内皮细胞；（3）2个月内渐进降解，避免异物反应；（4）1分钟内完成表柔比星（EPI）高效包载（100 mg/mL），56天内释放>95%。在兔VX2肝癌模型中，3Asphere-90实现持续肾动脉栓塞（>28天），并通过联合凝血酶（Th）形成远端血栓，显著增强肿瘤坏死。EPI-3Asphere治疗组的中位生存期（MST）达63天，且有效抑制肺转移。

关键技术方法

1. 微流控技术：通过调节芯片深度（70-150μm）和两相流速比，制备尺寸精确的HA-AMA微滴，经UV交联形成3Asphere。
2. CD44靶向验证：采用流式细胞术和荧光标记证实3Asphere与CD44⁺人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的特异性结合。
3. 多模态影像评估：通过DSA、CTA和MRI动态监测兔VX2模型的栓塞效果及肿瘤体积变化。
4. 药物释放系统：在模拟肿瘤微环境（pH 6.5，含50 U/mL HAase）中评估EPI的缓释动力学。

研究结果
1. 3Asphere的定制化构建与表征
通过调整HA浓度和微流控参数，获得60/90/150μm三种均一尺寸微球（CV<2%），其压缩形变力（0.8 N）低于商用微球（1.4-1.8 N）。在50 U/mL HAase下，8周降解率达73%，而皮下植入大鼠后90%降解且炎症反应轻微。

2. 机械性能与栓塞效果
3Asphere在毛细管中形成紧密栓塞（空隙率28%），形状可变为哑铃状或分叉状以适应血管。兔肾动脉栓塞实验显示，DSA和CTA证实3Asphere-90可完全阻断血流超过28天。

3. 尺寸对栓塞治疗的影响
原位VX2模型显示，3Asphere-60在肿瘤中富集最高（45.4%），但易栓塞正常肝血管；3Asphere-90在疗效与安全性间平衡最佳，使MST延长至47天。

4. 凝血酶协同增强栓塞
负载凝血酶（Th-3Asphere）的微球在肿瘤血管（20μm）中形成纤维蛋白血栓，使坏死面积扩大2倍，且不影响全身凝血指标（APTT/TT）。

5. EPI负载提升TACE疗效
EPI-3Asphere的包载效率（DLE>99%）远超CalliSpheres^?（40%），56天释放>95%。治疗组肿瘤抑制率提高50%，肺转移结节减少70%。

结论与意义
该研究首创的3Asphere通过“尺寸精准-主动粘附-可控降解”三重优势，解决了传统TACE微球的栓塞不彻底和药物释放难题。其创新性体现在：（1）微流控技术实现临床级均一微球制备；（2）HA-CD44靶向增强肿瘤血管滞留；（3）协同凝血酶实现远端血管栓塞。这一策略不仅适用于肝癌，还可拓展至胰腺癌肝转移等血管丰富肿瘤的介入治疗，为下一代栓塞剂设计提供了范式。