综述：乳酸菌在疾病中的作用及其中药干预

这篇综述系统阐述了乳酸菌（Lactobacillus）的生物学特性、代谢途径及其在肠道疾病、呼吸道感染、糖尿病相关牙周炎及泌尿系统疾病中的关键作用与机制（如免疫调节、微生态平衡和胆汁酸代谢调控）。特别聚焦了膳食（如高蛋白饮食、特定碳水化合物）和中药（如金银花、黄芪、白头翁汤）对乳酸菌丰度及功能的显著促进作用，为开发基于菌-病-药关系的微生态干预策略提供了理论支撑。推荐关注其在精准治疗和益生菌产品研发中的应用前景。

　　

乳酸菌的特性与生物功能
乳酸菌是一类革兰氏阳性、兼性厌氧的革米科（Lactobacillaceae）细菌，其细胞呈短杆状，直径约0.5-1.0 μm，最适生长pH约为6.5。细胞壁富含肽聚糖、磷壁酸和外多糖，表面黏附素是其定植关键。2020年分类学修订将原有261个物种重新划分为25个属。

在生物功能方面，乳酸菌通过三种核心机制维持宿主健康：

1. 肠道微生态调节：虽占肠道菌群比例不足1%，但通过竞争性占据黏膜黏附位点（如鼠李糖乳杆菌的黏液结合蛋白Mub）、分泌抗菌物质（乳酸、细菌素、过氧化氢）抑制病原体（如大肠杆菌、艰难梭菌），并增强紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-1）表达以巩固肠道屏障。
2. 免疫调节：刺激白细胞介素-2（IL-2）分泌以激活T细胞和自然杀伤（NK）细胞；调控IL-4/IL-13优化抗体产生；提升干扰素-γ（IFN-γ）增强巨噬细胞吞噬功能；精确调节肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平平衡炎症反应。此外，促进树突状细胞成熟及调节性T细胞（Treg）分化，维持免疫稳态。
3. 降胆固醇效应：分泌胆盐水解酶（BSH）解离结合型胆汁酸，促进其肠肝循环。菌体自身同化胆固醇并分泌脂肪酶水解甘油三酯，如植物乳杆菌NS5可显著降低高胆固醇血症小鼠血清脂质水平。

乳酸菌的代谢途径

• 碳水化合物代谢：通过磷酸烯醇丙酮酸（PEP）依赖性磷酸转移酶系统（PTS）、ABC转运体和糖苷-戊糖苷-己糖醛酸（GPH）转运体摄取糖类。乳糖经PTS-Lac系统磷酸化为乳糖-6′-磷酸，再水解为葡萄糖和半乳糖-6-磷酸（Gal-6-P），分别进入糖酵解和D-塔格糖-6-磷酸（Tag-6-P）途径。
• 蛋白质代谢：细胞外蛋白酶水解蛋白质为多肽和氨基酸，经肽转运体摄入后，胞内肽酶（氨肽酶、二肽酶等）进一步降解为谷氨酸、丙氨酸等氨基酸，最终转化为乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸（SCFAs）。
• 多胺代谢：分泌含小RNA（sRNA）的胞外囊泡，靶向抑制宿主细胞多胺合成限速酶——如sR-182871抑制鸟氨酸脱羧酶1（ODC1）、sR-242825抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶1（AMD1），降低多胺水平。该调控在结肠炎修复和结直肠癌（CRC）发生中具关键作用。
• 脂肪酸代谢：将膳食多不饱和脂肪酸（如亚油酸LA）转化为10-羟基-顺-12-十八碳烯酸（10-HY_A）、10-羟基石酸（10-HY_B）等代谢物。通过糖酵解途径产生SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸），如混合乳酸菌制剂可重塑肥胖人群肠道菌群，提升产SCFA菌丰度。
• 胆汁酸代谢：通过BSH酶将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸（如脱氧胆酸DCA、石胆酸LCA），激活肠道和肝脏法尼醇X受体（FXR）。肝脏FXR抑制胆固醇7α-羟化酶（Cyp7₇a1）表达，肠道FXR刺激回肠成纤维细胞生长因子15（Fgf15）分泌，共同抑制胆汁酸合成。其代谢产物γ-氨基丁酸（GABA）也可通过调节胆囊收缩素（CCK）影响胆汁排泄。

乳酸菌在疾病中的作用

• 肠道疾病
  • 炎症性肠病（IBD）：鼠李糖乳杆菌CNCM I-3690上调紧密连接蛋白表达修复肠屏障；德氏乳杆菌亚种bulgaricus分泌的外多糖（EPS）激活TLR3通路上调黏蛋白基因（如MUC2）；菌体代谢物（有机酸、细菌素）直接抑制病原体（如幽门螺杆菌）。
  • 腹泻：罗伊氏粘液乳杆菌（LimosiLactobacillus reuteri）显著缩短婴幼儿急性水样腹泻病程（尤其轮状病毒阳性者），且呈剂量依赖性。
  • 结直肠癌：下调促炎因子（TNF-α, IL-6）mRNA表达，上调促凋亡因子（p53, Bax）并抑制抗凋亡因子（Bcl-2）。
• 病毒性呼吸道感染：短链脂肪酸（SCFAs）通过抑制NF-κB通路和Treg细胞活化发挥抗炎作用。嗜酸乳杆菌NCFM/X37通过TLR2依赖性途径上调TLR3、IL-12和IFN-β，增强抗病毒反应。
• 2型糖尿病相关牙周炎：鼠李糖乳杆菌LR-32和嗜酸乳杆菌La-5下调牙龈上皮细胞（GECs）的TLR4表达，抑制牙龈卟啉单胞菌黏附。乳酸菌通过上调CXCL8-CXCR1/CXCR2轴加速上皮再生，逆转牙龈卟啉单胞菌对创面的损伤。
• 泌尿系统疾病
  • 预防阴道疾病：阴道优势菌（卷曲乳杆菌、加氏乳杆菌等）分泌乳杆菌素160（lactocin 160），通过在病原体细胞膜形成孔道抑制其生长。罗伊氏乳杆菌HN001和嗜酸乳杆菌GLA-14可抑制白色念珠菌、金黄色葡萄球菌。口服复合乳酸菌联合甲硝唑延长细菌性阴道炎复发间隔。
  • 预防尿路感染（UTI）：乳酸菌通过营养竞争和分泌抗菌化合物（如嗜酸乳杆菌KS400产细菌素）抑制尿路病原体（如假单胞菌）。乳酸菌丰度与健康女性尿道微生态正相关。

膳食与中药对乳酸菌的调控

• 膳食调控
  • 高蛋白饮食：抑制鼠乳杆菌（L. murinus Lam-1）过度增殖，减少其代谢物（如PLA, HPLA）对肠道脂质吸收的刺激，降低白色脂肪组织（WAT）脂质蓄积。
  • 碳水化合物：低聚半乳糖（GOS）和乳果糖促进乳酸菌持续增殖（优于葡萄糖）。GOS维持的弱酸性环境更利有益菌存活，且提升乳酸菌对胆盐和低pH的耐受性。
• 中药调控
  • 单味中药：
    • 金银花水提物（浓度<6.25%）浓度依赖性促进乳酸菌增殖。
    • 黄芪多糖（1600 mg/kg）提升脾虚小鼠结肠乳杆菌丰度，降低致病性肠球菌/志贺菌。
    • 杜仲叶发酵粉、刺五加（浓度<1.5%）、五味子多糖、党参多糖均显著增加乳杆菌数量。
  • 复方中药：
    • 白头翁汤恢复溃疡性结肠炎小鼠乳杆菌水平（效果媲美美沙拉嗪）。
    • 参苓白术散通过"君臣佐使"配伍（人参、白术、茯苓为君药），提升乳杆菌丰度，修复肠黏膜。
    • 七味白术散（含人参、木香、葛根）调节腹泻小鼠肠道乳杆菌活性，维持菌群平衡。

总结与展望
乳酸菌通过免疫调节、微生态平衡和代谢干预在多疾病领域发挥治疗潜力。膳食（高蛋白、GOS）和中药（金银花、黄芪、复方制剂）可精准调控其丰度与功能。未来需聚焦：1）乳酸菌-宿主互作的分子机制（如sRN