金匮肾气丸通过琥珀酸/HIF1α轴调控巨噬细胞炎症改善糖尿病胰岛功能

推荐：为探究巨噬细胞极化在糖尿病胰岛β细胞功能障碍中的作用机制，研究人员聚焦经典方剂金匮肾气丸(JSP)，通过动物模型和细胞实验揭示其通过抑制琥珀酸/HIF1α信号轴，减少促炎性M1型巨噬细胞(CD45+CD11b+F4/80+CD86+)，促进抗炎性M2型极化(CD45+CD11b+F4/80+CD206+)，从而改善胰岛功能。该研究为代谢性炎症治疗提供新靶点。

　　

糖尿病已成为全球公共卫生挑战，其中胰岛β细胞功能进行性衰退是疾病进展的核心环节。近年研究发现，胰腺组织中浸润的巨噬细胞通过促炎性极化加剧β细胞去分化，但具体调控机制尚未阐明。传统中药金匮肾气丸(JSP)在临床中显示出明确的降糖和胰岛保护作用，但其是否通过调控巨噬细胞代谢重编程发挥作用仍属未知。

中国中医科学院广安门医院的研究团队在《Phytomedicine》发表研究，通过高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)诱导的2型糖尿病小鼠模型，结合靶向代谢组学和细胞共培养技术，首次揭示JSP通过抑制琥珀酸/HIF1α信号通路调控巨噬细胞极化的分子机制。研究采用糖代谢指标检测、流式细胞术分析巨噬细胞亚群、透射电镜观察胰岛超微结构等关键技术，发现JSP能显著降低糖尿病小鼠血糖和血脂水平，改善胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和β细胞功能指数(HOMA-β)。

结果部分
JSP改善糖尿病小鼠糖脂代谢：与模型组相比，JSP干预组空腹血糖降低35.7%，血清胰岛素水平提升1.8倍，同时显著改善甘油三酯和总胆固醇水平。
调控巨噬细胞极化平衡：流式结果显示JSP使胰腺M1型巨噬细胞比例降低42.3%，M2型比例增加2.1倍，并减少促炎因子IL-1β、TNF-α分泌。
靶向琥珀酸代谢通路：代谢组学发现JSP抑制糖尿病小鼠胰腺琥珀酸积累，降低HIF1α核转位，该效应可被外源琥珀酸逆转。
PX478验证关键靶点：HIF1α抑制剂PX478在体内外实验中均复制了JSP的降糖和胰岛保护作用，证实该通路的核心地位。

讨论与结论
研究创新性发现JSP的活性成分（如苯甲酰芍药苷、肉桂醛等）通过调控巨噬细胞葡萄糖代谢重编程，阻断琥珀酸驱动的HIF1α信号传导，从而重塑胰腺免疫微环境。这种"代谢-免疫"双调节机制不仅解释了JSP传统"补肾气"功效的现代科学内涵，更为开发靶向免疫代谢的糖尿病治疗策略提供理论依据。值得注意的是，研究采用含药血清进行细胞实验，较好模拟了体内药物作用环境，而PX478的逆向验证则强化了结论可靠性。该成果为中医药现代化研究提供了"以药探机制"的典范，提示调控巨噬细胞琥珀酸代谢可能是改善胰岛功能的潜在干预靶点。