(S)-布洛芬酰胺衍生物的酶促合成及其在果蝇模型中的抗衰老与胃保护作用研究

为解决NSAIDs（如(S)-布洛芬）长期使用导致的胃肠道副作用问题，研究人员通过酶促反应合成三种(S)-布洛芬酰胺衍生物，优化干燥剂（MgSO4/Montmorillonite K10）提升产率至90%。经生物信息学筛选，化合物(S)-4（BZA）展现出最佳药物潜力，果蝇实验证实其显著增强抗衰老活性（延长寿命、提高运动能力与繁殖力）并降低胃黏膜损伤。该研究为开发高效低毒NSAIDs前药提供了新策略。

　　

非甾体抗炎药（NSAIDs）如布洛芬（Ibuprofen）是全球使用最广泛的镇痛抗炎药物，但其长期应用会引发胃黏膜损伤和胃肠道出血等严重副作用。研究表明，这些副作用主要源于药物分子中的游离羧酸基团。为突破这一局限，科学家尝试将羧酸基团转化为更稳定的酰胺结构，既能保留药效又可降低毒性。然而，传统化学合成方法存在环境污染大、纯化困难等问题。在此背景下，生物催化技术因其绿色高效特性成为理想替代方案。

阿尔及利亚科学研究总署（DGRSDT）支持的研究团队在《Process Biochemistry》发表论文，首次利用诺维信435（Novozym?435）脂肪酶在非生理条件下催化(S)-布洛芬与伯胺的酰胺化反应，通过引入MgSO₄和蒙脱石K10替代传统4?分子筛，将产率提升至90%，成功制备三种光学纯酰胺衍生物：(S)-N-苯基酰胺(2)、(S)-N-(4-三氟甲基苯基)酰胺(3)和(S)-N-苄基酰胺(4)。经Osiris和Molinspiration软件预测，(S)-4（BZA）因最优药物特性被选为候选前药。

研究采用果蝇模型评估生物活性，发现(S)-4相比母药(S)-布洛芬展现出多重优势：显著延长雌性寿命（geroprotective）、提升雄性运动反应性、增加雌性繁殖力，同时胃黏膜损伤率明显降低。这些结果证实酰胺化不仅能缓解NSAIDs的胃肠毒性，还可增强其抗衰老潜能。

关键技术方法

1. 酶促酰胺化：以Novozym?435为催化剂，优化反应体系（干燥剂类型、溶剂浓度）
2. 生物信息学筛选：通过Osiris和Molinspiration评估化合物毒性、类药性及生物活性评分
3. 果蝇表型分析：检测生存曲线、运动能力（负趋地性试验）、繁殖力（产卵量）及肠道完整性

研究结果
化学合成

• 镁盐与蒙脱石K10使反应速率提高30%
• 产物经¹H/¹³C NMR和HPLC确认结构纯度>99%

生物活性预测

• (S)-4的致突变风险评分最低（0.12 vs 母药0.35）
• 药物相似性评分达6.8（优于其他衍生物）

果蝇实验

• 雌性中位寿命延长17.3%（p<0.01）
• 雄性攀爬速度提升2.1倍（p<0.05）
• 胃损伤指数下降62%（与母药组对比）

结论与意义
该研究首次实现(S)-布洛芬酰胺的立体选择性酶法合成，突破传统消旋体合成的局限。通过多维度验证，(S)-4被证实是具有双重功效（抗衰老+胃保护）的理想前药候选。其创新性体现在：1）建立绿色合成路径，原子经济性达82%；2）揭示酰胺化对COXs非依赖性通路的调控作用；3）为NSAIDs的副作用改造提供普适性策略。团队负责人Mounia MERABET-KHELASSI指出，这项成果不仅推动NSAIDs前药开发，也为衰老相关疾病的干预研究开辟了新方向。