滤泡性淋巴瘤中新型滤泡T细胞亚群的发现及其在肿瘤免疫调控和预后评估中的关键作用

本研究针对滤泡性淋巴瘤(FL)微环境中T细胞异质性的认知空白，通过多组学单细胞技术揭示了三种独特的非TFH滤泡T细胞亚群(TFR、TFC4和TFC8)。这些亚群具有独特的表型特征和空间分布模式，通过IL-21主导的自我调节生态系统发挥抗肿瘤功能，其定量分析可独立预测患者预后，为淋巴瘤免疫治疗提供了新靶点。

　　

滤泡性淋巴瘤(FL)作为第二常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，其独特的生物学特征一直令研究者着迷。这种恶性肿瘤虽然进展缓慢，却表现出神秘的"时进时退"临床过程，部分患者甚至在无治疗情况下出现自发缓解。更令人困惑的是，尽管FL以恶性B细胞(B_malig)克隆增殖为特征，但肿瘤微环境(TME)中浸润的T细胞数量竟与患者预后呈正相关。这些现象暗示着FL中存在尚未揭示的免疫调控机制，特别是滤泡内T细胞的异质性和功能可能隐藏着关键答案。

传统认知中，滤泡辅助T细胞(T_FH)被认为是滤泡区主要的T细胞群体，在FL中通过支持恶性B细胞存活而发挥促肿瘤作用。然而，近年研究发现滤泡区还存在其他T细胞亚群，如滤泡调节性T细胞(T_FR)和滤泡细胞毒性T细胞(T_FC)，但它们在FL中的特征和临床意义仍属未知。更关键的是，现有预后系统如FL国际预后指数(FLIPI)无法准确识别早期复发高风险患者，亟需基于TME的新型生物标志物。

为破解这些谜团，筑波大学的研究团队开展了系统性研究。通过整合单细胞转录组、空间转录组和多参数数字空间蛋白分析等技术，研究人员在FL中发现并鉴定出三种独特的非T_FH滤泡T细胞亚群：T_FR、CD4⁺ T_FC(T_FC4)和CD8⁺ T_FC(T_FC8)。这些发现不仅拓展了对FL免疫生态的认知，更重要的是揭示了这些细胞亚群在肿瘤控制和预后评估中的关键作用，相关成果发表在《Cancer Cell》上。

研究主要采用了以下关键技术：1)单细胞RNA测序(scRNA-seq)和T细胞受体测序(scTCR-seq)分析来自13例FL和12例正常淋巴结的59,117个T细胞；2)Xenium原位系统对12例FL样本进行空间转录组分析；3)多参数数字空间蛋白分析(MDSP)对242例FL样本进行蛋白表达和空间分布检测；4)体外功能实验验证细胞亚群特性。

研究结果部分，在"滤泡性淋巴瘤中扩增的独特滤泡T细胞亚群"小节发现，FL中T_FR、T_FC4和T_FC8细胞比例显著高于正常淋巴结。单细胞转录组分析揭示这些亚群具有独特的基因表达特征：T_FR细胞同时表达T_FH相关基因(如CXCR5、PDCD1)和T_reg标志物(如FOXP3、IL2RA)；T_FC细胞亚群则共表达细胞毒性分子(如GZMK、GZMM)和干细胞样特征基因(如TCF7)。

"滤泡T细胞的跨癌种图谱"部分通过分析26种癌症的473,446个T细胞数据，发现FL和弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的T_FC细胞具有最高相似性。值得注意的是，FL的T_FC8细胞与黑色素瘤干细胞样CD8⁺ T细胞同属一组，但表现出更强的效应功能。

"FL中非T_FH滤泡T细胞亚群的空间特征"部分通过Xenium和MDSP技术揭示，T_FR细胞主要定位于肿瘤性滤泡(NF)内部，而T_FC细胞则分布在滤泡边缘。这种独特定位由CXCL13-CXCR5和CCL19/CCL21-CCR7趋化因子轴调控，形成"内控外攻"的空间防御格局。

"FL中非T_FH滤泡T细胞亚群的功能特性"部分通过体外实验证实，T_FR细胞通过抑制T_FH细胞活性间接削弱对B_malig细胞的支持；而T_FC8细胞则直接杀伤B_malig细胞，同时保持干细胞样增殖能力。有趣的是，T_FC8细胞产生的TNF-α水平甚至高于耗竭性T细胞。

"IL-21优势环境诱导独特细胞表型"部分阐明，T_FH细胞分泌的IL-21与TGF-β1协同作用，驱动了这些亚群的分化。这种IL-21主导的自我调节生态系统可能是FL特殊临床行为的免疫基础。

最后，"非T_FH滤泡T细胞亚群的临床相关性"部分通过对242例FL患者的MDSP数据分析，证实T_FR和T_FC细胞比例可独立预测无复发生存期。将两者结合建立的T_FR/T_FC分类系统，能有效识别早期复发高风险患者，其预测价值超越现有FLIPI系统。

这项研究的意义在于：首先，系统鉴定了FL中三种新型滤泡T细胞亚群，填补了肿瘤免疫学领域的重要空白；其次，揭示了这些细胞通过独特空间分布和功能分工形成的抗肿瘤免疫网络；第三，开发的T_FR/T_FC预后模型为临床决策提供了新工具；最后，IL-21诱导的细胞生态系统为理解FL特殊生物学行为提供了新视角。这些发现不仅深化了对淋巴瘤免疫微环境的认识，也为开发基于T细胞亚群的新型免疫治疗策略奠定了理论基础。特别是T_FC细胞的干细胞样特性，提示其可能成为过继性细胞治疗的理想来源，为克服当前免疫治疗耐药性提供了新思路。