综述：衰老与口腔癌：从机制到治疗机遇

这篇综述系统阐述了细胞衰老（Senescence）在口腔癌（OSCC）发生发展中的双重作用，聚焦DNA损伤、炎症（SASP）和表观遗传机制，并探讨了靶向衰老细胞的治疗策略（如senolytics、senomorphics和免疫疗法）的转化潜力，为改善患者预后提供了新思路。

　　

衰老与口腔癌的复杂关联

细胞衰老以稳定的细胞周期停滞为特征，在口腔癌发展中扮演多重角色。衰老细胞在口腔微环境中的积累（尤其伴随年龄增长）可能增加患癌风险，但其作用具有两面性：既通过分泌促炎因子促进癌变，又通过抑制细胞增殖限制肿瘤进展。

DNA损伤：癌变的导火索

衰老口腔黏膜细胞中累积的DNA损伤（如TP53单核苷酸变异）与OSCC发生密切相关。TP53突变不仅破坏细胞周期调控，还通过激活PD-1/PD-L1免疫逃逸通路、促进上皮-间质转化（EMT）和重构代谢（如增强有氧糖酵解）驱动肿瘤发展。

炎症：双刃剑效应

衰老相关分泌表型（SASP）释放的IL-6、NF-κB等因子形成慢性炎症（inflammaging），通过激活STAT3/THBS1等通路诱导肿瘤干细胞特性。有趣的是，部分SASP因子（如TNF）又能激活自然杀伤（NK）细胞清除癌前病变细胞。

表观遗传：沉默的推手

p16^INK4A基因高甲基化等表观遗传改变是衰老的标志，在口腔白斑等癌前病变中尤为显著。组蛋白去乙酰化酶（如Sirtuin家族）通过调控染色质松弛度，间接影响DNA损伤修复效率。

衰老靶向治疗的三重策略

1. 衰老细胞清除剂（Senolytics）

BCL-2抑制剂ABT-263和酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼可选择性清除衰老肿瘤细胞。临床前研究显示，ABT-263联合化疗能减少头颈癌残留病灶，延缓复发。

2. SASP调节剂（Senomorphics）

雷帕霉素（Rapamycin）通过抑制mTOR通路下调SASP，而JAK抑制剂鲁索替尼可减轻全身炎症。值得注意的是，二甲双胍和阿司匹林等常见药物也表现出抑制SASP的潜力。

3. 免疫系统赋能

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法靶向衰老细胞表面特异性蛋白（如uPAR）已在小鼠模型中验证。新型"衰老细胞-NK细胞"偶联肽能同步清除化疗诱导的衰老细胞并减轻毒性。

挑战与展望

口腔癌衰老研究仍面临独特挑战：

• 衰老免疫细胞在肿瘤微环境中的作用尚不明确
• 缺乏特异性生物标志物区分促癌/抑癌性衰老细胞
• 老年患者口腔组织功能维护与治疗平衡需谨慎评估

单细胞多组学技术和p16^INK4A报告基因模型将为机制研究提供新工具。未来"化疗诱导衰老+senolytic清除"的序贯疗法可能成为突破方向，但需严格评估其对口腔黏膜再生能力的影响。