血小板功能障碍患者中新型RASGRP2基因突变的鉴定及其临床意义

本研究针对遗传性血小板功能异常（IPFDs）中的BDPLT18亚型，通过筛查11例不明原因出血患者，首次鉴定出4个新型RASGRP2错义突变（p.F497L等）及3个已知突变，揭示了CalDAG-GEFI蛋白功能异常导致αIIbβ3整合素激活障碍的分子机制，为BDPLT18的精准诊断和靶向治疗提供重要依据。

　　

血小板功能障碍背后的基因密码：RASGRP2突变如何引发致命出血？

在人体这个精密运转的"生物机器"中，血小板就像随时待命的维修工，一旦血管破损就会迅速聚集形成止血栓。然而，约1%的人群患有遗传性血小板功能异常（IPFDs），他们的血小板"罢工"会导致反复鼻衄、牙龈出血甚至手术大出血。其中，BDPLT18是一种由RASGRP2基因突变引发的罕见亚型，但此前对其突变谱和致病机制的认识仍存在空白。

伊朗医科大学的研究团队在《Transfusion and Apheresis Science》发表的研究，犹如一部基因侦探小说。他们从11例临床表现各异的伊朗患者入手，这些患者共同表现为ADP、胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集异常，但常规凝血指标却完全正常。研究人员采用PCR扩增结合Sanger测序技术，对RASGRP2基因进行全外显子扫描，同时通过生物信息学预测突变蛋白的功能影响。

Initial characterization of the patients
研究队列包含6男5女，临床表现涵盖粘膜出血（如鼻衄、牙龈出血）、术后出血及女性月经过多。所有患者均显示CD41/CD61/CD42b表达正常，但血小板对多种激动剂反应低下，暗示存在信号传导缺陷而非受体缺失。

Clinical and laboratory characteristics
实验室数据揭示关键线索：出血时间（BT）普遍延长，血小板聚集试验中ADP、胶原和花生四烯酸（AA）诱导的聚集率显著降低，而瑞斯托霉素诱导的聚集正常，这种特征性表现将病因指向CalDAG-GEFI-Rap1-αIIbβ3信号轴异常。

基因突变图谱
研究最激动人心的发现是绘制出7个致病突变：4个首次报道的错义突变（p.F497L、p.F501L、p.N505K、p.C515G）集中在C1样结构域，该区域负责二酰基甘油（DAG）结合；3个已知突变包括导致蛋白截短的p.R494Afs*54。这些突变通过破坏CalDAG-GEFI的EF手形结构域（钙离子结合位点）或C1结构域（DAG结合位点），使血小板无法通过钙离子/DAG双重信号激活Rap1，最终导致αIIbβ3整合素"由内向外"信号传导中断。

这项研究的意义不仅在于扩展了RASGRP2的突变数据库，更揭示了BDPLT18的分子诊断标志物。通过基因检测区分BDPLT18与其他血小板疾病，可避免不必要的血小板输注，指导针对性治疗（如避免使用ADP受体拮抗剂）。值得注意的是，小鼠模型显示RASGRP2缺失虽增加出血风险，却意外具有抗血栓形成作用，这为开发新型抗血小板药物提供了潜在靶点。

正如研究者强调，对不明原因出血患者进行系统的基因筛查，是破解复杂出血性疾病谜题的关键钥匙。这项研究为罕见出血性疾病的精准医疗树立了典范，也为理解血小板信号网络的精密调控提供了新视角。