肿瘤微环境中乳酸化修饰(Lactylation)的复杂调控网络：从代谢废物到癌症治疗新靶点

本研究聚焦乳酸在癌症中的新型调控角色——乳酸化修饰（Lactylation），揭示其如何通过酶促/非酶促机制修饰组蛋白与非组蛋白（如p53、微管相关蛋白），调控基因表达、细胞骨架动态、有丝分裂及化疗耐药。北京大学团队系统解析了乳酸化转移酶（如p300/AARS1）的分子机制，阐明其对染色体不稳定性(CIN)和肿瘤代谢重编程的驱动作用，为靶向乳酸化克服抗癌药物耐药提供了新视角。

　　

论文解读

研究背景：乳酸的神秘变身

过去一个世纪，乳酸在癌症研究中的身份经历了戏剧性转变：从沃伯格效应(Warburg effect)中的代谢废物，到重塑肿瘤微环境的酸化因子，再到调控信号通路的关键分子。然而，张尚航等学者发现，乳酸竟能作为新型翻译后修饰（PTM）的底物——乳酸化修饰(Lactylation)，为癌细胞的猖獗生长增添全新注脚。这种修饰如何改写细胞命运？其复杂调控网络又为癌症治疗带来哪些启示？

北京大学联合团队在《The Innovation》发表研究，系统揭示乳酸化修饰在癌症中的多重作用机制。研究不仅发现新型乳酸化转移酶（如AARS1/AARS2），更首次阐明乳酸化通过破坏微管动态稳定性(dynamic instability)、干扰染色体分离，直接导致癌细胞有丝分裂异常和化疗耐药。该成果为理解肿瘤代谢与表观遗传的交互作用提供了关键桥梁。

关键技术方法

研究整合质谱技术鉴定组蛋白/非组蛋白乳酸化位点（覆盖4种癌症类型临床样本）；利用AlphaFold预测乳酸化转移酶结构域；通过功能实验（如CRISPR筛选、微管动态成像）验证乳酸化对细胞骨架蛋白（如TPX2/NUMA1）的调控机制；结合临床队列分析乳酸化水平与化疗耐药相关性。

研究结果

1. 乳酸化修饰的双重合成机制
乳酸化通过两种途径发生：

• 酶促依赖途径：乳酰辅酶A(lactyl-CoA)依赖型由组蛋白乙酰转移酶（如p300/HBO1）催化，靶向组蛋白H3K18la等位点激活METTL3/m⁶A甲基化通路。
• 非酶促途径：乳酰谷胱甘肽(lactoylglutathione)介导D-乳酸化(D-la)修饰糖酵解酶，影响代谢流。
  
  

2. 新型乳酸化转移酶的发现
细胞质中氨酰-tRNA合成酶AARS1以ATP依赖方式乳酸化p53，破坏其相分离及DNA结合能力；线粒体AARS2则修饰PDHA1/CPT2，重编程代谢通路。

3. 乳酸化驱动细胞骨架功能紊乱
临床质谱数据显示，TPX2（微管成核因子）、NUMA1（中心体调控蛋白）等细胞骨架蛋白在胃肠癌/肝癌中高频乳酸化：

• TPX2乳酸化干扰RAN介导的微管成核，阻碍纺锤体"搜寻-捕获"(search-and-capture)染色体能力。
• NUMA1乳酸化诱发中心体扩增(centrosome amplification)——实体瘤核心特征。
• α-微管蛋白乳酸化延长微管最大长度，破坏动态不稳定性。

4. 染色体不稳定性(CIN)的乳酸化根源
乳酸化直接干扰染色体分离关键蛋白：

• WAPL乳酸化削弱染色体粘连蛋白(cohesin)释放，阻碍姐妹染色单体分离。
• CHAMP1乳酸化破坏动粒-微管(K-T)连接，导致单极(monotelic)/双极(syntelic)附着错误。
  
  

5. 乳酸化介导化疗耐药的新机制
微管靶向药物（如紫杉醇）耐药性与肿瘤乳酸水平呈正相关：

• 乳酸化修饰KAT5/TIP60-CBP复合物，削弱DNA损伤修复反应。
• NBS1乳酸化缺失模型证实其通过同源重组修复(HRR)途径促进顺铂耐药。

结论与展望

本研究首次构建乳酸化修饰在癌症中的全局调控图谱：从代谢底物到PTM执行者，乳酸通过修饰细胞骨架蛋白（TPX2/NUMA1/微管蛋白）和染色体分离因子（WAPL/CHAMP1），直接导致微管动态失衡、中心体扩增和染色体错误分离。这些发现为解释肿瘤细胞有丝分裂异常及化疗耐药提供了全新代谢-表观遗传视角。

未来研究需突破三大方向：

1. 乳酸化转移酶鉴定：基于AlphaFold开发AI模型预测新型催化结构域。
2. 动态修饰互作：解析乳酸化与乙酰化/磷酸化的竞争性调控网络。
3. 靶向治疗策略：设计特异性抑制AARS1/p300乳酸化活性的化合物，联合微管靶向药物克服耐药。

乳酸化研究虽处起步阶段，但其作为"乳酸信号"的核心载体，正在改写我们对癌症代谢适应性的认知——它不仅是肿瘤微环境的产物，更是癌细胞操纵生命活动的精密分子工具。