肝动脉灌注化疗联合安罗替尼与TQB2450用于高危肝细胞癌术后辅助治疗：4周期方案疗效相当且安全性更优

为降低高危肝细胞癌（HCC）术后复发风险，复旦大学附属肿瘤医院团队开展了一项单臂II期研究（NCT05311319），探索肝动脉灌注化疗（HAIC）联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼（anlotinib）及抗PD-L1抗体TQB2450的三联辅助方案。结果显示，77例患者1年无病生存率（DFS）达84.4%，2年总生存率（OS）达89.8%，且4周期安罗替尼组与8周期组生存获益相当（DFS p=0.590；OS p=0.774），但4周期方案显著降低≥3级不良事件（AEs）发生率（28.6%）。该研究为首个证实靶免联合局部治疗在高危HCC术后辅助中安全有效的临床试验，为优化治疗策略提供新方向。

　　

论文解读

背景：亟待破解的肝癌复发困局
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）占原发性肝癌的90%，手术切除虽是早期患者的主要根治手段，但高达50%-70%的患者在5年内面临复发风险。复发可分为"早期"（术后2年内，多由微血管侵犯（Microvascular Invasion, MVI）、多灶性肿瘤等驱动）和"晚期"（2年后，常与肝硬化、乙肝病毒感染相关）。既往辅助治疗探索屡遇瓶颈：STORM试验证实索拉非尼未能改善无复发生存（RFS），而IMbrave050中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的生存获益亦未能持续。如何通过创新疗法突破复发防线？肝动脉灌注化疗（HAIC）因其精准清除肝内微转移灶的潜力，联合系统治疗（如靶向与免疫）的协同效应，成为值得探索的新策略。

研究设计与方法
复旦大学附属肿瘤医院团队领衔开展单臂II期临床试验（NCT05311319），纳入77例符合高危复发标准（存在MVI、肿瘤直径>3 cm、多发性结节≥3个等）的HCC术后患者。干预方案包括：

1. 局部治疗：术后1-3个月行单次HAIC（奥沙利铂85 mg/m²+亚叶酸钙400 mg/m²+5-氟尿嘧啶2400 mg/m²持续灌注）。
2. 系统治疗：安罗替尼（10 mg/d，用14天停7天）联合TQB2450（1200 mg/3周），按治疗周期分两组——4周期组（n=38）与8周期组（n=39）。
3. 终点评估：主要终点为无病生存期（Disease-Free Survival, DFS），次要终点包括总生存期（Overall Survival, OS）及安全性（CTCAE v5.0标准）。中位随访21.19个月，通过影像学（增强CT/MRI）及实验室指标（AFP等）每6-9周监测复发。

核心结果与发现
1. 患者特征
入组患者中70.1%存在MVI，48.1%兼具≥2项高危因素（表1）。两组基线特征均衡（p>0.05），包括年龄、乙肝感染率（79.2%）、肝硬化比例（71.4%）等。

2. 疗效显著且疗程差异无统计学意义

• 全队列生存数据亮眼：中位DFS与OS均未达到，1年/2年DFS率为84.4%/65.8%，OS率达96.1%/89.8%（图2A-B）。
• 4周期组不逊于8周期组：4周期组2年DFS率67.1% vs 8周期组63.5%（p=0.590）；2年OS率分别为92.0% vs 89.3%（p=0.774）（图2C-D）。
  

3. 安全性可控，4周期方案毒性更低

• 整体耐受性良好：≥3级AEs发生率为28.6%（22/77），无治疗相关死亡。常见AEs为高血压（39.0%）、手足皮肤反应（31.2%）、GGT升高（24.7%）。
• 疗程缩短降低毒性负担：8周期组更易出现中性粒细胞减少（28.2% vs 10.5%, p=0.050），而4周期组碱性磷酸酶（ALP）升高更多（15.8% vs 2.6%, p=0.044）（表3）。仅3例因AEs停药（2例为4周期组）。

结论与展望
本研究首次证实HAIC联合安罗替尼与TQB2450作为高危HCC术后辅助方案，可显著改善生存（2年OS率89.8%）且安全性可控。尤为重要的是，4周期安罗替尼与8周期疗效相当但毒性更低，为临床提供更优选择。其机制可能源于三重协同：HAIC清除肝内微转移灶，安罗替尼抑制血管生成并促进药物递送，TQB2450激活免疫应答。

然而，单臂设计和小样本量限制结论外推，未来需通过III期随机试验（如对比标准治疗）验证，并探索生物标志物（如PD-L1、ctDNA）指导个体化治疗。复旦大学团队这一创新性探索，为破解肝癌术后复发难题点燃新希望，也为靶免联合局部治疗的优化奠定基石。

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注：专业术语缩写首次出现时标注英文全称，如微血管侵犯（Microvascular Invasion, MVI）、无病生存期（Disease-Free Survival, DFS）等。生存数据上标格式严格保留原文（如2年OS率89.8%）。